大剂量补充维生素D对骨密度和骨强度的影响

翻译：吴智明医生

审核：广州中医药大学第一附属医院 王海彬教授

文章所属：王海彬教授团队，**请标明出处。

问题 大剂量补充维生素D是否会改善骨矿物质密度（BMD，使用高分辨率外围定量计算机断层扫描术测量）和骨强度（以衰竭负荷测量）？

发现 在该随机临床试验，其中包括311名健康成年人，用3年维生素d治疗的剂量每天4000 IU或每天10 000 IU的，每天400 IU相比，导致统计学显著下径向BMD（钙羟基磷灰石;分别为-3.9 mg HA / cm 3和-7.5 mg HA / cm 3）; 胫骨BMD仅在每日剂量为10,000 IU时显着降低。the骨或胫骨的骨强度无明显差异。

含义 在健康成年人中，补充较高剂量的维生素D并不能改善骨骼健康。需要进一步研究以确定它是否有害。

摘要

重要性 很少有研究评估每日维生素D剂量达到或超过可忍受的最高摄入量水平持续12个月或更长时间的影响，但仍有3％的美国成年人报告每天至少4000 IU的维生素D摄入量。

目的 评估补充维生素D对骨矿物质体积密度（BMD）和强度的剂量依赖性作用。

设计，设置和参加者 于2013年8月至2017年12月在加拿大卡尔加里的单个中心进行的为期三年的双盲，随机临床试验，包括311名年龄在55至70岁之间，无骨质疏松症的社区健康成年人，基线水平的25-羟基维生素D（25 [OH] D）为30至125 nmol / L。

干预 维生素D 3每日剂量为分别为400 IU（n = 109），4000 IU（n = 100）或10000 IU（n = 102），持续3年。每日饮食摄入量少于1200 mg的参与者应补充钙。

主要结果和措施 共同的主要结果是通过高分辨率外周定量计算机断层扫描评估桡骨和胫骨的总体积骨密度，并通过有限元分析估算radius骨和胫骨的骨强度（失败负荷）。

结果 随机分配的311名参与者（男性53％；平均[SD]年龄为62.2 [4.2]岁），有287名（92％）完成了研究。400-IU组的25（OH）D基线，3个月和3年水平分别为76.3、76.7和77.4 nmol / L。4000-IU组为81.3、115.3和132.2；10000 IU组分别为78.4、188.0和144.4。体积BMD存在显着的组×时间相互作用。在试验结束时，桡骨体积BMD在4000 IU组（-3.9 mg HA / cm 3 [95％CI，-6.5至-1.3]）和10000 IU组（-7.5 mg HA / cm 3[95％CI，-10.1至-5.0]）与400 IU组相比，体积BMD的平均变化百分比为-1.2％（400 IU组），-2.4％（4000 IU组）和-3.5％（10 000 IU组）。与400 IU组相比，胫骨容积BMD的差异在4000 IU组为-1.8 mg HA / cm 3（95％CI，-3.7至0.1），在10000 IU组（95％CI为-4.1 mg HA / cm 3，-6.0至-2.2），平均变化百分比值为-0.4％（400 IU），-1.0％（4000 IU）和-1.7％（10000 IU）。破坏载荷的变化没有显着差异（半径，P  = .06；胫骨，P  = .12）。

结论和相关性 在健康成年人中，以每天4000 IU或每天10000 IU的剂量进行维生素D治疗3年，与之相比，每天400 IU导致桡骨BMD降低，具有统计学意义；仅每天10000 IU剂量的胫骨BMD显着降低。桡骨或胫骨的骨强度无明显差异。这些发现不支持大剂量补充维生素D对骨骼健康的益处；需要进一步研究以确定它是否有害。

维生素D补充已被认为对预防和治疗骨质疏松症有益。临床试验数据支持补充维生素D对血液循环中25-羟基维生素D（25 [OH] D）水平低于30 nmol / L的人群的骨骼有益处。然而，最近的荟萃分析不支持维生素d骨质疏松症的主要治疗益处或预防骨折。大多数维生素d补充建议的范围从400到2000 IU每日，4000 IU至10 000 IU的容许最高摄入量。在2013年至2014年之间，美国成年人中，有3％的人每天服用至少4000 IU的维生素D ；一项研究评估了每日剂量大于4000 IU至少持续12个月的影响，发现6500 IU的骨矿物质密度（BMD）变化与800 IU相同。

骨质疏松症的临床诊断和骨折风险的预测依赖于双X线骨密度仪（DXA）扫描测量不同骨骼部位的BMD。但是，骨骼强度是骨折风险的重要组成部分，取决于骨骼质量，形态和微结构。高分辨率外围定量计算机断层扫描（HR-pQCT）比DXA具有更高的分辨率和灵敏度，并且可以评估隔室容积的骨密度，微结构和骨强度估计。在一项有7254名参与者的前瞻性研究中，HR-pQCT参数与骨折风险相关，而与DXA测量的区域BMD无关。维生素D对骨骼的影响尚未使用HR-pQCT进行前瞻性评估。

受健康成年人中大剂量补充维生素D的影响，本研究探讨了健康社区成年人中每日补充维生素D（400、4000、10000 IU）对总体积BMD和骨骼强度的剂量反应3年以上，同时确保足够的钙摄入量。据推测，较高剂量的维生素D可能通过抑制甲状旁腺激素（PTH）介导的骨转换对HR-pQCT的体积密度和强度测量产生积极影响。

这项为期3年的随机临床试验研究了3种每日剂量的维生素D的作用：400 IU，4000 IU（美国国家医学科学院[原医学研究所[IOM]]可耐受的摄入量上限）和10000 IU健康的成年人，年龄在55至70岁之间，未能通过HR-pQCT在桡骨和胫骨处发现维生素D对体积BMD和估计的骨强度有积极作用。

使用400 IU组作为参考点，大剂量补充维生素D（10000 IU / d）与明显更大的骨骼损失有关。由于这些结果与研究假说的方向相反，因此高剂量维生素D对骨骼产生负面影响的证据应被视为假说的产生，需要进一步研究加以证实。因此，对这项研究的适当解释是，为了维持健康的维生素D充足的成年人的骨骼质量，这些结果并不支持维生素D剂量的骨骼益处远高于建议的饮食许可。

如果在该试验中观察到的维生素D剂量依赖性的BMD体积损失代表了真正的效果，则可能与观察到的血浆吸收的骨吸收标记物（CTx）增加和PTH抑制在10000- IU组。无需额外补充钙的高剂量维生素D与活性维生素D代谢物1、25（OH）2维生素D（骨化三醇）的水平升高和CTx升高有关。骨化三醇通过对成骨细胞的作用或对破骨细胞前体的直接作用来刺激破骨细胞的生成和分化。大剂量维生素D也可能通过直接作用于甲状旁腺细胞或间接增强肠道钙吸收而抑制PTH。这可能会减少PTH介导的骨形成，当与维生素D介导的对破骨细胞活性的直接作用相结合时（如在10000 IU组中CTx升高的趋势所支持），可能导致剂量相关的加速下降在观察到的体积骨密度。观察到小梁体积BMD增加而皮质体积BMD下降可能反映了这种吸收的增加，导致皮质内层皮质表面的小梁化。

在与其他显示面骨密度在全髋关节以下高剂量的维生素补充d不显着的变化本研究对准DXA发现，并用低剂量补充相比为高没有额外的好处。

越来越多的证据表明，对于骨骼来说，补充维生素D的益处仅在维生素D缺乏症的治疗中可见。也有证据表明，非常高的间歇（每月或每年）剂量的维生素d可能是有害的，跌倒或骨折的风险增加 ; 但并非所有此类研究都报告跌倒或骨折的风险增加。在这项研究中对跌倒率没有影响，也没有证据表明体积BMD的变化与骨折风险之间存在关系，这可能反映了所研究人群的健康状况。但是，如果大剂量维生素D确实会增加骨质流失的速度，那么这对患有骨质疏松症的老年患者可能具有更大的临床意义。

大多数预定的安全性结果均发生在所有3个维生素D治疗组中。但是，随着维生素D剂量的增加，高钙血症和高钙尿症的发作更为常见，与先前的报道一致。并且补充钙的个体发生高钙血症和高钙尿症的风险较高，提示补充钙的摄入可能是服用维生素D的人高钙血症的重要驱动因素。高钙血症和轻度高钙血症的发病率呈剂量依赖性增加，这表明对于服用大剂量维生素D的人来说，评估钙的摄入量和评估钙代谢的生化指标。但是，在遵循美国国立医学研究院（National Academy of Medicine）建议的钙和维生素D 3饮食允许量的400 IU组中，在研究期间至少有1次出现17％的高钙尿症。

结论

在健康成年人中，以每天4000 IU或每天10000 IU的剂量进行维生素D治疗3年，与之相比，每天400 IU导致B骨BMD在统计学上显着降低；胫骨BMD仅在每日剂量为10,000 IU时显着降低。桡骨或胫骨的骨强度无明显差异。这些发现不支持大剂量补充维生素D对骨骼健康的益处；需要进一步研究以确定它是否有害。

参考文献：

Li H, Xu Z, Kong LQ. High-Dose Vitamin D Supplementation and Bone Health. JAMA. 2020;323(1):92-93. doi:10.1001/jama.2019.18147

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