肌萎缩症治疗里程碑：单碱基编辑让肌肉干细胞发育为肌肉纤维

我们之所以可以通过合理的饮食和适当的锻炼来达到增肌的目的，是因为肌肉干细胞能使我们的肌肉在一生中通过锻炼而增强和再生。但如果某些肌肉基因发生突变，就会发生相反的情况，并因此患上肌肉萎缩症。

肌肉萎缩症是指不同病因引起肌肉纤维变细及肌肉体积减少，导致肌肉力量减退的疾病，临床上常分为神经源性和肌源性两种类型。患有肌肉萎缩症的患者，骨骼肌在儿童时期就已经开始变弱。突然之间，这些孩子不再能够奔跑、弹钢琴或爬楼梯，而且他们往往在几岁时就需要依靠轮椅，并在成年前死亡。更遗憾的是，目前还没有治疗这种疾病的方法。

2021年4月13日，德国Max-Delbrück分子医学中心的研究人员在 JCI Insight  期刊上发表题为：Base editing repairs an SGCA mutation in human primary muscle stem cells 的研究论文。

研究团队从一名10岁患者身上提取肌肉组织样本并分离肌肉干细胞，然后在体外培养这些干细胞，并使用单碱基编辑（Base Editing）技术替换突变位点的碱基对。然后，研究人员将编辑过的肌肉干细胞注射到小鼠肌肉中，结果显示这些编辑过的肌肉干细胞大多发育成肌肉纤维。这项研究可以称得上是肌肉萎缩症治疗的一个里程碑！

单碱基编辑是CRISPR-Cas9基因编辑工具的一种高度复杂的全新应用。在经典的CRISPR-Cas9技术中，Cas9蛋白将靶标DNA的两条链都切断，而用于单碱基编辑的Cas9仅仅是将靶标DNA中的某个特定的碱基替换成其他的碱基。

简单来说，单碱基编辑工具的工作原理更像是镊子而不是剪刀，因此它非常适合进行基因的定点突变。在这项研究中，研究团队联系了一些孩子患有肌肉萎缩症的家庭。在这些被研究的家庭中，父母都很健康，也不知道他们拥有变异的基因，但孩子都从父母双方身上遗传了一个基因突变，因此表现出肌肉萎缩症。

实际上，肌肉萎缩症是一类疾病的统称，目前已经发现大约50种不同的肌肉萎缩症，它们都有相似的表型，但由于是不同基因突变造成的而有所不同。

肌肉萎缩症患者原始肌肉干细胞的特征

在对所有患者进行基因组分析后，研究人员选择了一个典型的患者，这位患者的基因突变——肢带型肌营养不良症2-D/R3相对比较常见，而病情发展迅速，并且在DNA突变位点附近有一个适合的碱基编辑对接位点。

研究人员从这名10岁患者身上提取了肌肉组织样本、分离肌肉干细胞，然后在体外培养、扩增这些干细胞，并使用碱基编辑技术替换突变位点的碱基对，最后将这些编辑过的肌肉干细胞注射到小鼠的肌肉中。

研究人员观察到，这些肌肉干细胞可以在小鼠肌肉中增殖，且大多发育成肌肉纤维。对于这项研究结果，该研究的通讯作者 Simone Spuler 教授兴奋地表示：“有了这个，我们第一次证明用健康的肌肉细胞替代患病的肌肉细胞是可能的！”

碱基编辑器可纠正肌肉干细胞中的突变碱基对

更关键的是，单碱基编辑技术也是一种相对安全的方法，研究团队在经过基因修复的肌肉干细胞中并未观察到任何基因组非预期区域的错误编辑，也就是没有出现脱靶效应。

碱基编辑器并未引起明显的脱靶效应

这项研究结果可以称得上是肌肉萎缩症治疗的一个里程碑，但也只是第一步，仍需要进一步测试才能应用到人体治疗上。

下一个里程碑将是找到一种直接将单碱基编辑系统注入患者体内的方法：一旦进入人体，单碱基编辑器就会起一段时间的作用，编辑肌肉干细胞，然后很快再次分解。

本研究的模式图

研究团队希望尽快在小鼠模型上进行第一次试验。如果也能起作用，将来就可以对新生儿进行相应的基因突变检测，在需要编辑的细胞相对较少的时候就可以开始治疗！

总而言之，这项研究提出了一种针对肌肉萎缩症的里程碑式治疗方法：研究人员使用基于CRISPR的单碱基编辑技术替换肌萎缩症患者肌肉干细胞中突变位点的碱基对，并将其回输到小鼠体内，这些编辑后的肌肉干细胞大多成功发育为肌肉纤维。。

这种治疗方法意味着，与自体细胞治疗不同，不是每个病人都需要单独治疗。对于每一种形式的肌肉治疗，一个“工具”就足以在严重损伤发生之前治愈肌肉萎缩。

虽然，这里真正攻克肌肉萎缩症还有很长的路要走，但仍为原本不可战胜的肌萎缩症带来新的曙光。

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