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本文刊于：中华儿科杂志2021,59( 7): 563-569
作者： 代妮妮李心悦王硕王佳佳高亚娟 李在玲
单位： 北京大学第三医院儿科
通信作者： 李在玲
Email：topbj163@sina.com
摘要
目的
探讨婴儿辅食添加的时机与食物过敏发生的关系。
方法
检索PubMed、The Cochrane Library、中国知网、万方数据库中婴儿辅食早期引入对食物过敏发生的影响的随机对照试验（RCT），限定时间均为建库至2019年12月31日。筛选出的文献质量评价采用Cochrane手册中的偏倚风险评价工具进行评价，使用RevMan 5.3软件进行Meta分析，对于纳入文献较少的辅食种类则进行系统综述。
结果
共纳入8个RCT，按照食物种类分组进行Meta分析或系统综述。Meta分析结果显示，与晚期（即6月龄后）引入组相比，婴儿辅食中早期（即6月龄前）引入鸡蛋（ RR= 0.60，95% CI 0.46~0.79）可降低鸡蛋过敏发生的风险。针对所纳入的添加辅食为鸡蛋的6个研究的亚组分析结果显示，在有过敏性疾病的既往史或家族史的婴儿，6月龄前引入鸡蛋可降低鸡蛋过敏的发生（ RR =0.55，95% CI 0.40~0.75）；6月龄前引入生鸡蛋（ RR =0.67，95% CI 0.49~0.93）、小剂量的鸡蛋（相当于每周蛋白质0~4 g）（ RR =0.55，95% CI 0.36~0.85）均与鸡蛋过敏的发生风险降低有关；此外，与4月龄前开始添加鸡蛋相比，4~6月龄期间添加鸡蛋可降低鸡蛋过敏的发生（ RR =0.58，95% CI 0.43~0.78）。在系统综述中，早期引入花生对婴儿花生过敏发生的影响暂无定论，所纳入的RCT均显示早期引入牛奶蛋白对婴儿牛奶蛋白过敏的发生无统计学意义（ P >0.05）。
结论
婴儿辅食中早期（即6月龄前）引入鸡蛋可预防婴儿鸡蛋过敏的发生，但需考虑研究的局限性。
食物过敏是一种常见的变态反应性疾病，症状可累及多个系统，严重者可影响儿童生长发育，已成为全球性儿童健康问题。食物过敏的发生受基因和环境等多种因素的影响。目前关于食物过敏的预防和治疗策略主要为饮食回避。但一些观察性研究表明，在婴儿饮食中早期引入花生、鸡蛋、牛奶等可减少食物过敏的发生率。所以婴儿辅食添加的时机显得尤为重要，但各个国家和相关组织的指南对辅食添加的时机尚不统一。一项针对发达国家辅食添加的综述推荐4~6月龄开始添加辅食。本研究对婴儿辅食添加的时机与食物过敏（鸡蛋、花生、牛奶蛋白）发生的关系进行系统综述和Meta分析，旨在为临床指导婴儿辅食添加、预防食物过敏提供依据。
资料和方法
一、文献检索策略
在英文数据库（PubMed、The Cochrane Library）和中国知网（China national knowledge infrastructure，CNKI）、万方数据库进行检索，限定时间为建库至2019年12月31日，并追溯所检出文献的参考文献作为补充。文献类型不限，语言限定为中文和英文。检索词包括：“food allergy”“food hypersensitivity”“anaphylaxis”“complementary feeding”“food introduction”“supplementary feeding”“randomized controlled trial”“食物过敏”“过敏反应”“辅食添加”。以PubMed为例，具体检索策略为“food hypersensitivity”or“food allergy”or“anaphylaxis”and“complementary feeding”or“supplementary feeding”or“food introduction”and“randomized controlled trial”。
二、文献纳入与排除标准
文献纳入标准：（1）研究对象为婴儿，各研究之间研究对象的特征相似；（2）研究疾病为食物过敏；（3）研究类型为随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）；（4）研究中明确了辅食添加的种类（鸡蛋、花生、牛奶蛋白）和时机，有明确的结局指标（通过口服食物激发试验判断研究对象是否发生了食物过敏）；（5）报道了具体的研究数据。排除标准：（1）病例报告、系列病例研究、队列研究等非RCT研究；（2）无明确的食物过敏诊断标准和排除标准；（3）研究数据描述不清或没有提供具体样本例数；（4）研究报道重复；（5）未找到全文的文献。
三、文献筛选及质量评价
文献由2名研究者同时独立进行筛选，对纳入和排除文献有分歧时进行讨论，并由第三方进行裁决；若仍有分歧或不确定的因素，则由团队成员共同讨论进行决定。采用Cochrane手册中的偏倚风险评价工具（risk of bias tool，ROB）对筛选的文献进行质量评价。
四、统计学处理
应用RevMan 5.3软件进行Meta分析。以危险度比（risk ratio， RR ）作为效应指标，计算合并 RR 值及95%可信区间（confidence interval， CI ），绘制森林图，描述研究结果。纳入研究结果间的异质性采用χ²检验进行分析（检验水准为α=0.05），同时结合 I 2 定量判断异质性的大小。若各研究间无异质性，则采用固定效应模型进行Meta分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则采用随机效应模型。此外，针对鸡蛋过敏，根据纳入文献的人群特点、辅食加工的方式、早期添加辅食的时机、辅食添加的剂量进行相应的亚组分析。Meta分析的检验水准为α=0.05。对于纳入文献较少的辅食种类（花生、牛奶蛋白）进行系统综述定性分析，不进行定量分析。
结果
一、文献检索结果与质量评价
通过检索数据库和追溯参考文献，最初检索出了685篇文献，先后阅读文题、摘要和全文进行初筛和复筛，根据纳入标准和排除标准，最终纳入了8篇文献（即8个RCT）进行分析（表1），流程图见图1。
纳入研究的质量评价见表2。所有纳入的RCT研究的受试者的资料来源、纳入和排除标准、结局指标均很明确。6个研究描述了具体的随机方法，6个研究描述了分配隐藏的情况，2个研究无安慰剂对照，仅为空白对照。每个研究中均出现患者的中途退出或失访，但各研究中均进行了基线情况的比较，基本一致。
二、Meta分析结果
针对添加辅食为鸡蛋的研究，纳入了6个RCT，共2 663例患儿。早期引入组主要是在婴儿6月龄前就开始引入鸡蛋，晚期引入组则是在6月龄后才开始引入鸡蛋。
1.早期引入鸡蛋与鸡蛋过敏发生的关系：纳入6个RCT，经异质性检验， P =0.19， I 2 =33%，故选择固定效应模型进行分析（图2）。结果显示早期引入组中鸡蛋过敏发生率低于晚期引入组，差异有统计学意义（ RR =0.60，95% CI 0.46~0.79，总体效应值 Z =3.74， P< 0.05）。
2.亚组分析结果：针对早期引入鸡蛋的6个研究的亚组分析结果见表3 。有过敏性疾病的既往史或家族史的婴儿，早期引入鸡蛋可降低鸡蛋过敏的发生（RR =0.55，95%CI 0.40~0.75），而无过敏性疾病的既往史和家族史中早期引入鸡蛋与鸡蛋过敏的发生风险之间的相关性无统计学意义。同时，辅食的加工方式也可能影响鸡蛋过敏发生的风险，早期引入生鸡蛋与鸡蛋过敏的发生风险降低有关（RR =0.67，95%CI 0.49~0.93）。鸡蛋的添加剂量也存在影响，在添加剂量相当于每周蛋白质0~4 g中，早期引入鸡蛋与鸡蛋过敏的发生风险降低有关（RR =0.55，95%CI 0.36~0.85）。最后，在4月龄前开始引入鸡蛋对鸡蛋过敏发生率的影响无统计学意义；而在4~6月龄开始引入鸡蛋与鸡蛋过敏的发生风险降低有关（RR =0.58，95%CI 0.43~0.78）。
三、系统综述
1.花生过敏：共纳入2个RCT，1 793例患儿。其中，Perkin 等早期引入组的时间为3月龄，晚期则为6月龄开始，其结果显示花生过敏的发生率在早期引入组和晚期引入组间差异无统计学意义［1.2%（7/571）比2.5%（15/597）， P =0.11］；而在Du Toit 等的研究中，与直到5岁时才开始引入花生相比，在4~11月龄时开始引入花生可降低花生过敏的发生率［17.2%（54/314）比3.2%（10/314）， P <0.01］。
2.牛奶蛋白过敏：共纳入2个RCT，1 550例患儿。Perkin等结果显示，牛奶蛋白过敏的发生率在3月龄时开始引入与6月龄开始引入相比，差异无统计学意义［0.5%（3/569）比0.7%（4/597）， P =1.00］；Lowe 等也认为早期引入牛奶蛋白对牛奶蛋白过敏的发生率的影响无统计学意义。这可能提示在婴儿的饮食中早期引入牛奶蛋白对婴儿牛奶蛋白过敏的发生无显著影响。
讨论
食物过敏是指机体暴露于某种特定食物时，由特异性免疫介导的可重复出现的危害健康的食物不良反应，可分为由免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）E介导、非IgE介导以及混合介导3类，其症状可累及多个系统，如咳嗽、喘息、荨麻疹、呕吐、腹泻、便血等。目前临床上主要通过病史和体检、皮肤点刺试验、血清抗原特异性IgE检测以及食物回避和食物激发试验等方法综合诊断食物过敏，其治疗主要采用回避过敏食物、如有营养需求时采用低敏配方进行营养替代。但有研究发现在婴儿期回避食物过敏原并不能预防食物过敏。一些观察性研究则发现，在婴儿期早期引入过敏食物可能减低食物过敏的发生。因此，婴儿期辅食添加的时机很重要，但其与食物过敏发生的关系仍存在争议。
本次研究主要纳入了8个RCT，按照辅食的种类（主要是鸡蛋、花生、牛奶）分别进行了Meta分析或系统综述。本研究结果发现，在婴儿的饮食中，早期（即6月龄前）引入鸡蛋可降低鸡蛋过敏发生的风险；同时，关于鸡蛋的6个研究的亚组分析结果显示，婴儿的遗传背景、辅食的加工方式、辅食添加的剂量和早期引入辅食时添加的具体时机（4月龄或4~6月龄）均可能影响食物过敏的发生；在早期引入辅食时，4~6月龄就开始添加鸡蛋与鸡蛋过敏发生的风险降低有关，而4月龄前开始添加鸡蛋对鸡蛋过敏的发生无显著影响，这提示婴儿4~6月龄时就开始在饮食中引入鸡蛋可能降低鸡蛋过敏的发生率。在系统综述中，早期引入花生对婴儿花生过敏发生的影响暂无定论，关于牛奶蛋白的RCT中均显示早期引入牛奶蛋白对婴儿牛奶蛋白过敏的发生无统计学意义。
早期引入鸡蛋可降低鸡蛋过敏的发生风险，可能与辅食添加后诱导机体的口服免疫耐受有关。有动物研究表明，口服耐受性是通过早期且规律的口服食物蛋白质，由过敏原所驱动产生的；在食物过敏的患儿中使用食物过敏原诱导免疫耐受也是基于此原理。此外，大量的研究提示，肠道菌群结构的改变与食物过敏的发生相关，早期引入辅食可能会影响婴儿肠道菌群的结构，从而影响食物过敏的发生，例如，有研究显示在4月龄后添加辅食后肠道内双歧杆菌和乳酸菌的数量升高，而目前许多研究认为乳酸杆菌、双歧杆菌具有潜在的预防和治疗食物过敏的作用。Prescott等认为婴儿的4~6月龄可能是其建立口服免疫耐受的“关键窗口期”，在此期接触过敏原可能有助于预防食物过敏，而避免过敏原则可能会对儿童有害；HealthNuts队列的结果也显示，与在4~6月龄早期引入鸡蛋的婴儿相比，将鸡蛋延迟引入（10~12月龄或大于12月龄）与鸡蛋过敏的风险显著增加有关。因此，结合本文Meta分析和亚组分析的结果，可认为在婴儿的饮食中早期引入鸡蛋，可预防婴儿鸡蛋过敏的发生；对于鸡蛋来说，4~6月龄时开始在饮食中添加鸡蛋可能是较好的时机。
在针对引入鸡蛋的亚组分析中，具有过敏性疾病的既往史或家族史的婴儿，早期引入鸡蛋可降低鸡蛋过敏发生的风险，但在无过敏性疾病的家族史和既往史的婴儿中这一结果并无统计学意义，这提示婴儿本身的易感性和遗传背景均可影响食物过敏的发生，而一些观察性研究也提示具有过敏性家族史的婴儿更容易发生食物过敏。
在辅食的加工方式方面，早期引入生鸡蛋与鸡蛋过敏的发生风险降低有关，而煮熟的鸡蛋中两者之间无显著相关性，所以，辅食加工方式可能影响食物过敏发生，且可能与辅食本身及其加工后所含的组分有关；而HealthNuts队列的结果显示，在4~6月龄婴儿中，与引入烘焙食品中的鸡蛋相比，引入熟鸡蛋降低了鸡蛋过敏的风险；这两个结果不尽相同，故辅食加工方式对食物过敏的关系有待明确。
在辅食的剂量方面，在添加鸡蛋的剂量相当于每周蛋白质0~4 g组早期引入鸡蛋与鸡蛋过敏的发生风险降低有关。免疫耐受的形成与辅食添加的剂量有关；正如特异性口服免疫耐受诱导治疗食物过敏，给予患者服用已发生过敏的食物蛋白抗原，从极低剂量开始，逐渐缓慢加量至日常食用量，并维持一段时间。近年来，采用口服免疫耐受治疗食物过敏取得了较好的进展。所以可以借鉴这种治疗方法，在引入鸡蛋的过程中，考虑从小剂量开始引入。
在系统综述中，早期引入花生对婴儿花生过敏发生的影响暂无定论，所纳入的2个RCT结果相互矛盾，这可能与两个研究中所采取的干预措施、人群特点（Du Toit 等有过敏性疾病史）不完全相同有关。故早期引入花生对婴儿花生过敏发生的影响仍有待研究，目前多数人的观点是在婴儿辅食中尽早引入花生。
所纳入的牛奶蛋白的RCT中显示早期引入牛奶蛋白对婴儿牛奶蛋白过敏的发生无显著影响，但也需要注意到两个研究之间的差异（如干预措施、人群特点）。而在不同的观察性研究中，早期暴露于牛奶蛋白的时间不同，对牛奶蛋白过敏的影响也不同。这可能与研究对象、研究方法等不同有关，所以婴儿辅食中添加牛奶蛋白的时机对牛奶蛋白过敏的影响亟待研究。
关于本研究的不足：（1）所纳入的RCT中，有部分研究的随机分配、分配隐藏不清楚，且有1个RCT无盲法，存在有其他偏倚的可能，从而影响Meta分析的结果；（2）所纳入的RCT的研究对象，其人群特点不完全一致，部分来自普通人群，部分研究对象患有湿疹等过敏性疾病史或一级亲属有过敏性疾病史；即使总体分析时显示各研究间无异质性，但是亚组分析的结果与总体分析的结果存在差异；（3）所纳入的研究较少，亟需更多的研究进行证实。这也导致进行亚组分析时所纳入的文献较少，从而影响了结果的可靠性；（4）本研究中所关注的辅食种类主要集中在鸡蛋、花生、牛奶蛋白，但是辅食种类的不同对食物过敏发生的影响也可能有所不同。这些不足都影响了本研究结果的可靠性。
综上所述，在婴儿的饮食中早期引入鸡蛋，可预防婴儿鸡蛋过敏的发生，比较推荐的添加鸡蛋的时机是在4~6月龄。婴儿的遗传背景、辅食早期添加的时间、剂量、辅食的加工方式等也可能影响食物过敏发生的风险，这些都有待进一步的研究进行验证。而早期引入花生和牛奶蛋白对食物过敏发生率的影响仍有待研究。
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