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从“不老神药”到逆龄，人类能否实现“青春永驻”？

来源：泰然健康网时间：2024年11月26日 17:17

界面新闻记者 | 唐卓雅

界面新闻编辑 | 谢欣

“原有的皱纹不见踪影，僵硬的关节恢复柔韧，我们仿佛看到青春再现。”悉达多在《基因传》中如是描绘细胞被逆转生物钟后出现的变化。

2006年，日本干细胞生物学家山中伸弥将成年小鼠作为实验对象，通过实验重置了细胞记忆，通过抹去细胞的记忆逆转其生物钟后，实验小鼠出现了上述变化。

然而用来逆转细胞命运的四种基因之一c-myc却也是生物学中最具危险的致癌基因之一。虽然此类基因可以让细胞摆脱死亡与年龄的束缚，但是也会将其命运引向永生化与无限增殖的泥潭，而这恰是恶性肿瘤所具有的典型特征。

像古时候靠炼丹求药永葆青春一样，上述实验也证明想要维持青春的代价是消耗生命的长度。但是二者的区别在于，这项实验从细胞层面上实现了“返老还童”，衰老的机制正在一点一点露出全貌。

在今日的互联网上，各类干细胞回输、换血、保健品如烟酰胺（NMN）等所谓“抗衰老”方法不时的会引发热议。而我们应当探索的是，如何用科学的方式对抗衰老，以及人类是否有可能免于衰老带来的各种相关疾病的折磨。

衰老的本质

人体衰老的机制复杂，但是越来越多的研究表明，人体衰老的重要原因是人体内细胞数量和质量逐渐下降，无法按照机体的需求新生出年轻、健康细胞替换组织中衰老病变的细胞。

也就是说，衰老的本质是细胞的衰老。二十世纪六十年代初，细胞生物学家将细胞衰老定义为细胞周期的永久性阻滞，或细胞增殖的停滞。

中国科学院生物物理研究所研究员、俄罗斯自然科学院外籍院士姬广聚总结，当下存在的抗衰老技术手段大致可以分成两种：一种是清除衰老细胞、另一种则是抑制与衰老相关的分泌表型。在此基础上，他的团队发现了一种可以逆转细胞衰老的方式，使衰老的细胞恢复年轻，而他们将其命名为“逆龄”。

姬广聚称，人体每天都有新陈代谢后被淘汰的衰老细胞，这主要是因为细胞在经历了新陈代谢和各种生理应激后逐渐失去了正常功能。正常情况下，这类衰老细胞会被免疫或和自噬系统清理。但随着年龄增长，人体的免疫系统机能老化衰退，清除衰老细胞的能力也会下降。而一旦衰老细胞无法被清除，就会成为“僵尸细胞”。“僵尸细胞”不但不受调控，还会不断分泌促炎细胞因子的混合物，形成衰老相关分泌表型（SASP），侵蚀危害周围的健康细胞，加速衰老进程。

既然人体衰老是由于细胞的衰老，那么清除衰老细胞是不是可以减缓衰老？

2015年，美国梅奥医学中心的James Kirkland博士团队发现了一类选择性杀伤衰老细胞的药物组合——Senolytics，达沙替尼和槲皮素组成的Senolytics疗法可以选择性地诱导衰老细胞死亡。该疗法被证实可以清除实验动物体内的衰老细胞，阻止或减少与年龄相关疾病，并延长其寿命。

然而，2022年发表在《科学》杂志上的一篇论文表明，一些衰老细胞也具有通过激活干细胞修复促进正常组织愈合的能力。也就是说，并非所有的衰老细胞都会变成有害的“僵尸”。但是现有的清除衰老细胞的Senolytics疗法还无法精准识别和定位真正有害的衰老细胞，一些无害的衰老细胞也可能被杀死。

“除了直接清除衰老细胞外，还可以通过抑制或者调节衰老相关分泌表型，阻止衰老细胞分泌有害因子，或在分泌之后进行中和，以及提高机体免疫系统对衰老细胞的敲除能力。”姬广聚称。

近十多年来，多项研究表明被用于治疗癌症和抗器官移植排斥的雷帕霉素也有抑制衰老的作用，它的作用机制就是通过抑制mTOR信号通路从而达到延缓衰老的效果。不过，该药物具有较强的毒副作用。

降糖届的明星药物二甲双胍也被发现可能具有抗衰老的作用。2023年5月，《自然》子刊Nature Reviews Endocrinology发表综述，全面地总结了二甲双胍在不同疾病领域中的最新发现，其中便提到了二甲双胍能改变表观遗传进而延长人类的寿命。目前的一些研究表明，二甲双胍抗衰老的机制可能与抗糖、抗炎、抗氧化，抑制衰老相关基因和肿瘤增殖基因的表达，并上调长寿相关基因和蛋白质水平等有关。

并且，很多疾病的发病机制尚不明晰，但是极有可能与衰老有关，比如阿尔兹海默症。衰老是导致阿尔兹海默症发生的最强风险因素，一些科学家猜测，健康的免疫系统会在斑块积聚在大脑之前就将其清除，而阿尔茨海默病就是当免疫系统失效、斑块堆积时发生的。

“不老药”、“输血疗法”有用吗？

目前，初步证明有抗衰老效果的药物仍处于研究阶段。对于消费者来说，各类声称具有抗衰老效果的膳食补充剂或者保健品，则是他们更经常听到的。

其中，关注度最高的则是有“不老药”之称的NMN。2013年，哈佛大学医学院教授大卫·辛克莱尔在世界权威杂志《Cell》上发表“用NMN提升细胞内NAD+含量一周后，小鼠寿命延长了30%”的研究成果，首次公开宣称证实NAD+辅酶前体NMN可以逆转衰老、延长寿命。

但是NMN真正在国内火出圈是在2017年，李嘉诚在服用美国抗衰生物科技公司Chroma Dex生产的NMN补充剂后“感觉回到了20岁”，豪掷2亿港币高调投资该公司。NMN也在名人的“带货”下一跃成为保健品“新贵”。

实际上，NMN是一种自然存在的生物活性核苷酸，也是人体重要辅酶NAD+的前体，而NAD+几乎参与了人体所有重要的代谢反应，是保持细胞活力的重要支撑。随着年龄增长体内NAD+的缺失是人体衰老过程中各种疾病出现的原因。

但是，在商家的造势下，NMN变成了万能神药，不仅可以激活细胞新生、延缓衰老，还可以修复细胞DNA、增强身体免疫力、改善睡眠质量。姬广聚认为，“尽管一些人在服用含NR和NMN的保健品后报告了如‘睡眠好了，吃饭香了’等积极效果，但将这些改变直接与抗衰老效果相联系可能不太合理。”他认为，这些主观感受可能更多地受到个体差异和心理因素的影响，不一定准确反映了NMN的具体作用机制。

此外，我国明确规定NMN不能作为食品进行生产和经营。2021年1月，在排查一批违法经营NMN产品的同时，国家市场监管总局明确国内不可以对NMN进行食品的生产和经营；2022年1月，国家市场监督管理总局在回复人大代表提案中，对于NMN的态度仍是“作为食品原料的定位及安全性尚不明确”。

而不论是抗衰老的药物还是保健品，起作用的对象都是人体的细胞，血液在其中发挥着不可或缺的作用。于是，有人思考，如果将年轻人的血液输送到自己的身体里替换掉旧的血液，自己是不是就可以长生不老？

这一幕已经在现实上演。2023年4月，美国科技富豪布莱恩带着17岁的儿子塔马格·约翰逊和70岁的父亲理查德·约翰逊到达拉斯附近的一家医疗服务中心接受了长达三小时的换血疗法，希望用年轻的血液逆转衰老。

但是，在进行6次治疗后，布莱恩没有发现“换血”的任何好处，在7月6日宣布实验停止。

“这个“换血”实验必然会失败”，姬广聚称，上述换血疗法的基础是一项“异种共生”试验。美国杜克大学James White和哈佛大学Vadim Gladyshev共同领导了一项研究，通过手术将20个月大的年老小鼠与3个月大的年轻小鼠或其他年老小鼠连接了3个月。结果显示，与年轻小鼠连接的年老小鼠平均比与其他年老小鼠连接的年老小鼠多活了6周，即延长了约5%的寿命。

姬广聚称，“但是这个实验放在人体上行不通。小鼠的3个月相当于人类的十几年，要想达到上述实验的效果，除非有两个人类坚持十几年换血，但这几乎无法做到。”

实际上，2019年美国食品药品监督管理局曾专门发布声明，不鼓励为抗衰老输注年轻人血浆，并指出，对于人类而言，没有研究证实年轻血浆可以抗衰老或改善记忆力，而且可能带来感染、过敏、呼吸和心血管方面的风险。

抗衰老的未来是？

姬广聚将目前的抗衰老技术大致分为两类，一类是清除衰老细胞、一类是抑制衰老相关分泌表型。然而，这些衰老细胞无法无限制地被清除，即使能够被彻底清除，也可能会对机体的组织功能造成进一步损害。此外，抑制衰老相关分泌表型无法从根本上逆转细胞衰老的自然过程，随着人体年龄增长，细胞衰老无法避免。

但是，如果可以将衰老细胞恢复年轻，这些问题就迎刃而解。

2023年10月25日，Turn Biotechnologies 的一款细胞再生疗法（TRN-001）在美国FDA生物制品评价和研究中心的产品监管建议（INTERACT）会议上获得积极反馈，此次会议重点讨论了该公司的核心研发管线TRN-001的发展方向，这将成为第一个在细胞水平上修复受损皮肤、改善其完整性，减少炎症和细胞衰老的治疗方法，也意味着Turn Biotechnologies 将成为第一家将细胞再生疗法投入临床试验的公司。

Turn Biotechnologies 已经公开了五个在研管线，分别针对于皮肤病学、骨关节炎和软骨损伤、眼科和肌肉组织适应症等开展定制疗法，其中三个项目已进入临床前阶段，目前正在进行体内评估。

而在国内，也有一家公司正在破译逆转衰老的密码。2022年年底，姬广聚与团队注册成立源生生物，研究用细胞及小核酸技术逆转衰老和治疗衰老相关疾病。

目前，他们的抗衰老产品已经经历了三次迭代。姬广聚介绍称，第一代的抗衰老药物研究主要基于干细胞技术。在小鼠身上做实验的结果显示，小鼠的寿命大概可以延长20%左右。

姬广聚表示，“小鼠的寿命一般是25-30个月，小鼠的25个月相当于人类的80岁。正常来说，在25个月的时候，小鼠大多会出现脱毛、毛色变灰、弓背以及行动迟缓等衰老迹象，但通过治疗，小鼠在30个月时（相当于人类的96岁左右），重要器官及组织向年轻状态恢复，体内的衰老细胞明显减少。”

“但是当时一方面觉得20%不是我们的终极目标，另一方面是干细胞的成药效果不好，所以我们又开始关注不同种类人源干细胞的外泌体。”姬广聚称，“我们发现某种干细胞来源的外泌体具有显著的逆转衰老效果，可以使小鼠的寿命延长30%。”但是在成药时又遇到了困难——外泌体成药比干细胞更难。

不过姬广聚和他的团队在研究外泌体的过程中意外发现，单个衰老细胞重新进入细胞周期并进行分裂、增殖，而产生这种变化的前提是有一种小核酸物质的参与。同时，小核酸结构明确，易于成药。“所以我们没有把第二代外泌体产品作为重点，而是选择了结构明确的小核酸，方便未来走上市路线。”姬广聚补充称。

就其安全性而言，姬广聚称，在目前进行的实验中，小核酸药物OS110已经展现出很好的安全性和有效性。针对衰老模型的动物实验和细胞学测试、至瘤性试验、毒理测试等等，均未观察到与药物相关的不良反应，如肿瘤发生等。

但是，这种将衰老细胞恢复年轻状态的功能并非没有限制，姬广聚称，目前他们的小鼠实验数据表明，至多可以将80多岁人的生物年龄逆转到大约50岁的水平（80岁和50岁均是将小鼠的年龄与人体年龄对比得出）。而且，目前的抗衰老技术只能帮助人类健康生活，远远做不到永生。姬广聚解释道，“细胞分裂有一定的极限，这也是人类寿命最多能达到120岁的原因。虽然细胞可以通过技术恢复年轻，从而恢复其生理功能，但是人类的年龄极限本身很难被突破。”

值得注意的是，该实验尚未进入人体实验阶段，其是否真正对人体有效，依然是未知。