《维生素和矿物质在骨骼健康中的应用——2018年AACE/ACE立场声明》解读

摘要：近年来的研究表明，营养在骨质疏松症的发生、发展中发挥了重要作用。最近，美国临床内分泌医师协会和美国内分泌学会(AACE/ACE)联合发布了《维生素和矿物质在骨骼健康中的应用-AACE/ACE立场声明》，并于2018年7月发表在Endocrine Practice杂志上，旨在为骨骼健康所需最佳营养状态进行定义和规范。本文就该立场声明的主要内容进行简要解读。

骨质疏松症(osteoporosis，OP)是一种中老年常见的全身性、代谢性骨骼疾病，主要表现为骨量丢失、骨微结构退变、骨强度受损，导致骨脆性增加，易发生骨折[1]。近年来的研究证据表明，营养在OP的发生、发展中发挥了重要作用。然而，目前有关如何维持骨骼健康的最佳营养状态仍无法给出准确定义[2]。这一方面是因为，与营养素相关的研究因方法学问题和结果评估的滞后性等因素，很难明确某一食物或食物强化剂对骨骼的确切影响, 也无法准确量化单一营养素对骨骼健康的作用。另一方面，日常膳食种类的多变性，食物中各种营养素之间可能存在的相互作用，也使营养状态的评估面临诸多问题。但在实际工作中，临床医生与普通民众经常会被问及或提出诸如摄入多少营养素才能保持骨骼健康之类的问题。近期的调查显示，美国有近一半的人口和70%的老人使用膳食补充剂，而在欧洲，这一比例高达26%[3-5]。为骨骼健康所需最佳营养状态进行定义和规范，迫在眉睫，为此，美国临床内分泌医师协会和美国内分泌学会(American Association of Clinical Endocrinologist/American College of Endocrinology，AACE/ACE)联合发布了关于维生素和矿物质在健康骨骼中应用的立场声明(以下简称“立场声明”)。此立场声明主要针对目前相关研究机构及文献对骨骼健康所需最佳营养的理解进行了概述，旨在从营养学的角度，对最大限度增加骨量、减少骨丢失和降低脆性骨折的发生提供指导。现将AACE/ACE立场声明[6]主要内容介绍如下。

提出终生健康骨骼概念

在生命的任何阶段，骨骼的生长和维持都需要充足的营养。营养为维持骨骼细胞的活性、构建骨组织结构、实现骨组织功能提供必需的底物。骨骼中的矿物质(钙、磷酸盐和镁等)、胶原和非胶原蛋白均依赖于营养所获得。矿物质不仅强化胶原蛋白基质，还是维持机体内环境稳态的重要离子来源。

婴幼儿至青春期，是骨骼的早期生长时期，也是营养素对骨骼作用最关键的时期，骨转换和营养需求明显增加。峰值骨量之后的中年期，充足的营养有助于维持骨量和骨转换的相对稳定。绝经后女性，由于雌激素缺乏引起骨重塑增加、骨吸收超过形成，导致骨量快速丢失和骨微结构的退变。此时，合理的营养可以显著减轻与之相关的骨强度下降。而对于老年患者，保持最佳的营养状态则能降低与年龄增长相关的骨折风险。

需要注意的是，尽管女性在孕期和哺乳期由于胎儿骨骼生长的需要，母体会出现短暂的局部或系统性的骨转换改变，但这一般不会对其骨骼的完整性产生持久不利的影响[7]。

骨骼健康对各种营养素的需求及推荐量 矿物质

钙:羟基磷灰石是骨组织的主要成分，钙是构成羟基磷灰石晶体的主要矿物质之一。乳制品是膳食中钙的重要来源，其摄入量与骨骼健康呈正相关。有研究发现，摄入钙含量较多的青春期女孩可获得更高的骨密度，而低钙饮食的儿童和成人则面临OP和骨折的风险[8-9]。单一补钙或维生素D对降低老年人骨折风险孰优孰劣尚存争议，但是几项Meta分析显示，联合钙和补充维生素D可以降低椎体和非椎体骨折的风险[10-11]。

补钙是否会增加心血管疾病的发病风险也是一个广为关注的问题。美国国家骨质疏松基金会(National Osteoporosis Foundation, NOF)和美国心脏病预防协会认为，每天钙摄入量(含膳食)不超过2 000~2 500 mg对心脏是安全的。AACE/ACE在绝经后OP诊断和治疗的临床实践指南中指出，充足的钙和维生素D是完善OP治疗方案的基础。

立场声明建议每日钙摄入的总量不应超过1 200~1 500 mg。应尽可能从食物来源(如乳制品等)获取充足的钙，只在必要时使用钙补充剂。

非钙矿物质：立场声明中的非钙矿物质主要包含磷、镁、钠、氟、锶和硼等6种，其中，氟、锶和硼为微量元素，将在“微量元素”一节中叙及。

磷与钙共同构成羟基磷灰石晶体。人体内约85%的磷存在于骨骼中。由于食物中的磷分布广范且易于获得，磷摄入不足通常很难发生。只有在严重饥荒的状态下，才可能因磷摄入不足导致骨骼矿化障碍，引起佝偻病或骨软化症。有研究表明，增加膳食中磷的摄入，可能引起甲状旁腺素(parathyroid hormone，PTH)、成纤维细胞生长因子23(fibroblast growth factor-23, FGF-23)升高，导致骨吸收增加。但是，如果钙摄入充足，即使过多地摄入磷也不会干扰钙的吸收，引起骨密度减低[12-13]。因此，常规补充磷可能对低钙饮食患者的骨骼产生不利影响，也不宜用于肾功能不全者。

镁是多种酶促系统的辅因子，也是细胞内的重要离子，对于维持体内钙钾平衡有重要作用。尽管镁在食品中分布广泛，仍有约48%的美国人，镁的摄入量没有达到每日推荐量的标准(recommended daily amount，RDA)[14]。镁的平衡主要依赖于肾脏调节。镁缺乏常见于肾脏的丢失或消化系统吸收不良。低镁血症可能抑制成骨细胞功能，减少PTH和1，25双羟维生素D(1，25-dihydroxyvitamin D，1, 25OHD)的产生，增加破骨细胞的活性。美国妇女健康倡议计划(Women Health Initiative，WHI)通过营养问卷调查发现，日常膳食中镁的含量与髋部和全身的骨密度显著相关，但与骨折的发生风险无明确关联[15]。

钠是人体不可缺少的营养素。钠盐的摄入可促进尿钙的排出，可能潜在增加肾结石和骨量丢失的风险，有研究显示，钠盐的摄入与髋部或椎体骨密度降低相关。然而，WHI数据分析并未发现钠的摄入与骨密度和髋部骨折的风险相关[16]。

立场声明中不建议在健康成年人中常规补充磷、镁，也不建议过分限制钠盐的摄入。

维生素

维生素D：维生素D又称“阳光维生素”，主要由皮肤在紫外线照射下合成。日照不足、摄入不够或吸收不良，均可造成维生素D的不足或缺乏。维生素D具有促进胃肠道钙、磷吸收、改善肌肉功能和平衡，以及降低跌倒风险的作用；此外，维生素D还可增强双膦酸盐提升骨密度的效应[17]。基于以上这些作用，目前学术界一致将保持维生素D的最佳营养状态作为OP治疗的核心。

血清25羟维生素D (25 hydroxyvitamin D，25OHD)是现今公认反映维生素D营养状态的最佳指标。由于25OHD测量存在较大变异，维生素D膳食补充标准化计划工作组(Dietary Supplements Vitamin D Standardization Program，VDSP)推荐，临床上可考虑采用10%的变异系数以解释不同的维生素D测量结果[18]。如果25OHD测定值为30 μg/L，依据10%的变异系数标准，其真值应该为24~36 μg/L。

有关维生素D营养充足的定义仍存在争议。AACE/ACE推荐血清25OHD≥30 μg/L为充足，美国(国家科学院)医学研究所(Institute of Medicine, IOM)则认为25OHD≥20 μg/L即可。25OHD的安全上限也不明确，某些接受阳光暴晒的年轻人，其水平可能达到50~60 μg/L。既往的系统评价发现，每日摄取800 IU的维生素D能降低髋部和非椎体骨折的风险。临床上，50岁以上的成年人是低骨量和脆性骨折的好发人群，也更易于发生维生素D不足，因此每天维生素D推荐摄入≥1 000 IU。临床工作中，对存在维生素D缺乏风险的患者，合理的营养评估和治疗策略应为：在基线评估时即进行25OHD测定；或补充维生素D 3~4个月后再行25OHD测定，以评估剂量是否充足。单次大剂量补充维生素D因有增加跌倒和骨折风险而不推荐。需要注意的是，在维生素D缺乏状态得到纠正后，仍需使用维持剂量(例如，每天1 000~2 000 IU维生素D)，肥胖或吸收不良者需要的维持剂量可能更高[6]。

其他维生素：维生素A是一类具有视黄醇生物活性物质的总称，可从动物食品或植物(类胡萝卜素)中摄取，为机体生长发育所必需。维生素A已被证明在骨代谢过程中具有重要作用。相关研究表明维生素A过量可加速骨代谢、促进骨吸收，导致骨量丢失，骨密度降低，骨折风险增加；而缺乏同样会对骨骼产生不利影响[19-20]。

维生素K是γ羧化酶的辅助因子，对骨钙素的γ羧化至关重要。羧化不全的骨钙素(undercarboxylated osteocalcin, ucOC)因缺乏结构完整性，导致其与钙和羟基磷灰石结合的能力受损。天然存在的维生素K有两种形式：维生素K1(由绿色植物合成的叶绿醌)和维生素K2(由细菌合成的甲基萘醌)。相关研究表明饮食中的维生素K摄入量与血清ucOC水平呈负相关，低维生素K饮食与老年人骨折风险增加相关[21-22]。然而，通常从食物获得或肠道细菌合成的维生素K充足，目前没有足够证据表明普通人群缺乏维生素K。

维生素E包含两大类生物活性物质：生育酚和生育三烯酚。植物油为其最好来源，α-生育酚和γ-生育酚是食物中最常见的两种形式。其中，α-生育酚在体内分布最为广泛，维生素E通常使用α-生育酚当量表示。在各种骨质疏松动物模型中，维生素E补充剂对骨骼的影响一般表现出正性作用，但也有研究指出高剂量的α-生育酚可能对骨骼有害[23]。

维生素C存在于水果和蔬菜中，毒性低，是谷物和果汁中常见的添加强化剂。食物中维生素C的含量因成熟度和保存条件不同而差别较大。美国的维生素C缺乏症患病率高达6%[24]。尽管维生素C在胶原形成、骨基质发育、成骨细胞分化和限制骨吸收等方面发挥着重要作用，但是维生素C摄入量与骨密度之间的相关性结果不一[25-26]。

立场声明不建议健康成年人常规补充维生素A、K、E、C用于促进骨骼健康。

蛋白质

蛋白质是骨胶原合成所必需的主要营养物质。根据来源不同，蛋白质分为动物蛋白(肉蛋奶类)和植物蛋白(豆类为主)，其中植物蛋白被机体利用的效率低于动物蛋白。研究表明，蛋白质来源是决定骨密度而非骨折风险的重要因素，与植物蛋白相比，动物蛋白能更大幅度地增加骨密度[27]。一项为期5年的加拿大多中心OP前瞻性研究表明，在绝经后妇女和50岁以上男性中，低蛋白摄入者(＜总热量12%)与高蛋白摄入者(＞总热量15%)相比较，脆性骨折的风险增加一倍[28]。既往有假说认为，高蛋白饮食可能因产生酸血症而促进骨吸收、增加尿钙水平，但目前并未找到相关证据。此外，有研究发现，当钙摄入量超过800 mg/d时，膳食中蛋白质摄入增加与骨折发生率降低有关，而当钙摄入不足时，则可能增加骨折风险[29]。综合各种证据表明，充足的蛋白质摄入是降低脆性骨折风险的重要的可调控因素。

目前IOM指南中对健康成年人每天需要蛋白质的推荐摄入量为0.8 g/kg体质量[30]，立场声明未明确提出推荐摄入量。

生物类黄酮

类黄酮是一种脂溶性多酚，广泛分布于植物中，没有直接代谢功能，但可作为化学信使和抗氧化剂对机体产生作用。其中，主要来源于大豆的异黄酮因可与雌激素受体结合，被称为天然的植物雌激素。茶中的类黄酮曾被认为可以预防骨质丢失，但流行病学研究显示，习惯性饮茶对骨密度及骨折风险的影响好坏参半[31]。关于生物类黄酮能否促进骨骼健康和改善骨丢失的问题近年来引起了越来越多的关注，但目前为止没有确凿证据表明其能改善骨密度或降低骨折风险。因此，立场声明不建议使用类黄酮补充剂用于促进骨骼健康。

微量元素

微量元素，是指需要量＜100 mg/d，且在人体内含量低于体质量0.01%的矿物质，如铁、锌、铜、锰、铬、硒、钼、钴、氟等，是人体组织(包括骨骼)生长、发育和维持所必需的元素。

氟是人体必需的微量元素之一，天然存在于土壤和水中，为机体骨骼生长发育所必需。氟的安全阈值较窄，低氟与高氟均可对骨代谢产生影响。氟对骨组织具有特殊亲和力，容易使机体处于过量氟蓄积状态[32]。有Meta分析显示，氟治疗不仅不能减少椎体骨折，反而增加非椎体骨折的风险[33]。

人体内的锶绝大多数存在于骨组织中，与钙具有化学相似性，可取代骨骼组织晶体结构中少量的钙，对骨代谢具有重要作用。目前有关锶是否属于人体必需微量元素尚存争议。研究表明，锶可迅速结合到骨中，抑制骨吸收，适度刺激骨形成，增加骨密度，但由于其在晶格结构中取代钙的物理化学特性，可能无法提高骨强度[34]。在美国之外的一些国家，锶盐被批准用于OP的治疗。但由于缺乏有关确切的骨健康数据，以及可能产生严重的皮肤毒性反应和增加心血管疾病风险，不推荐锶作为常规用于维持骨健康的补充剂[6]。

硼广泛存在于水果、绿叶蔬菜和坚果等各种植物中，其在人体内的生化功能还不明确。动物实验发现，硼可能对生殖和骨骼健康有作用。硼可以稳定和延长维生素D及雌激素的半衰期，增加钙、镁在肾脏的潴留，但额外补充硼是否有益于骨健康尚无明确的数据[35]。

其他微量元素如铁、锌、铜、锰、硒等，相关的研究结果也不一致。尽管许多含有微量元素的非处方补充剂被宣传为有益于骨骼健康和防止骨丢失，但迄今为止还没有任何长期高质量的研究表明其能降低骨折风险[6]。

立场声明不推荐健康成年人常规补充微量元素制剂用于促进骨骼健康。

总结

通过复习该立场声明，可以得出钙、维生素D和蛋白质仍是目前一致认可的影响骨骼健康的三种关键营养素。三者之间相互影响、相互作用，不可偏废。其他营养素虽显示出与骨量或是骨折风险千丝万缕的联系，但总体上与骨骼健康的直接关联度相对较小。合理的膳食结构是实现维护骨骼健康最佳营养状态的主要途径，结合适宜的食品强化，既可供给必需营养素，也不必从根本上改变人们食物消费的方式。如果膳食中不能提供足够营养素，额外适量的补充对于维持骨骼健康有重要意义。此外，需要特别强调的是，超过个人受益阈值的过量营养可能不仅不会带来更大的获益，反而可能引起更高的其他风险。

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