【Nature子刊】减肥新思路！科学家发现巨噬细胞调节肥胖的机制

巨噬细胞是一种免疫细胞，在人体免疫的第一道防线中起着重要作用。近日，西班牙国家心血管研究中心（CNIC）的研究人员发现，巨噬细胞在肥胖症的调节中也起着关键作用。他们还阐明了这种调节是如何进行的。这可能有助于设计治疗肥胖和超重以及一些相关疾病，如脂肪肝和2型糖尿病的新疗法。

该研究于9月17日发表在《自然-代谢》杂志上，题为“Fgr kinase is required for proinflammatory macrophage activation during diet-induced obesity”

这项研究由José Antonio Enríquez博士和David Sancho博士领导，并与美国加州大学洛杉矶分校戴维·格芬医学院医学系/心脏病学系、东芬兰大学和库奥皮奥大学医院、以及萨拉曼卡大学和马德里康普顿斯大学合作完成。该研究解释了巨噬细胞的线粒体代谢激活是如何响应过量营养素引起的氧化应激导致的脂肪组织炎症和肥胖的。

Enríquez博士解释说：“近几十年来，一些研究证实脂肪组织巨噬细胞在正常情况下有助于抗炎和修复环境。这有助于抑制任何改变这些组织正常功能的过程。这些细胞被称为消炎或‘M2型’巨噬细胞。在某些情况下，M2巨噬细胞在感染后会产生压力信号，它们会促进炎症作为机体的防御机制。”

Enríquez博士说，这些来源于巨噬细胞的炎症过程是导致脂肪组织改变的原因，“是肥胖、心血管疾病、脂肪肝和2型糖尿病相关的代谢综合征的根源。”这意味着，面对高脂肪饮食所产生的过量营养，“巨噬细胞会改变其功能并支持炎症过程，形成‘M1型’促炎巨噬细胞。”

线粒体代谢变化

这项研究分析了巨噬细胞代谢变化如何调节炎症过程，这是肥胖和代谢综合征的基础。研究人员表示，该研究“揭示了巨噬细胞对氧化危险信号（即活性氧）的检测如何导致这些免疫细胞的线粒体代谢发生变化，这些细胞需要与M1促炎类型区分开来。”这种氧化应激是在病态肥胖的患者中发现的，似乎与高脂饮食有关，而西方饮食中这种饮食普遍存在。

Sancho博士说，这项研究的目的之一，就是证明当这种氧化应激减少时，“它可以减轻一些与肥胖有关的有害因素。”

在以前的研究中，CNIC的科学家发现，Fgr蛋白在调节线粒体电子传递链的一种复合物，即复合物II方面具有决定性作用，该复合物可应对这种氧化应激，并有利于产生促进免疫反应的信号（细胞因子和相关代谢物）。

小鼠的MRI图像显示（以浅色显示）当喂高脂饮食时体内脂肪增加。巨噬细胞将这些变化识别为危险的迹象，随之而来的是M1巨噬细胞的分化，其特征是脂肪滴的积累（以绿色显示）。M1s增加与肥胖有关的炎症和损害。当基因Fgr失活时，巨噬细胞对压力信号的敏感性降低，并保持其抗炎保护作用（M2），从而减少体内脂肪的积累。图片来源：CNIC

研究人员表示，这项研究“证明了相同的分子机制调节着控制组织功能的消炎性巨噬细胞（M2）到脂质滴聚集的促炎性巨噬细胞（M1）的转化过程。这两种类型细胞——M2 / M1巨噬细胞数量之间的平衡对于身体的正常运转至关重要。”

尽管炎症是一种正常的身体反应，面对急性和短暂的威胁是有益的，但当炎症持续或慢性时，即使是在低级别的炎症情况下，炎症也会造成很大的损害。研究人员解释说，肥胖和代谢综合征会导致心血管死亡率和糖尿病的增加。

该研究表明，在缺乏Fgr蛋白的情况下，肝脏会通过生成酮体（通过生酮作用生成的化合物，一种利用人体脂肪作为能源的过程）来增强其消除脂肪的能力。而酮体在尿液中被排出，这进一步加强了肥胖对葡萄糖代谢的改变（2型糖尿病）。

在小鼠中发现的结果得到了人类队列的证实，在该队列中，作者发现了Fgr与肥胖的负面影响之间存在明显的相关性。

研究人员得出结论，他们的数据表明使用特定Fgr蛋白抑制剂治疗肥胖和/或代谢综合征患者的潜力。目标是减少相关的炎症，从而改善与这些疾病（如脂肪肝和2型糖尿病）相关的因素，并有助于提高患者的预期寿命和质量。

肥胖与心脏病、脑血管意外、癌症、脂肪肝、代谢综合征、高血压和某些自身免疫性疾病的发展有关。营养素摄入过多，缺乏体育活动和遗传风险因素共同导致所需能量与消耗能量之间的失衡，这就是肥胖开始的地方。

参考资料：

【1】https://medicalxpress.com/news/2020-09-mechanism-immune-cells-obesity.html

【2】https://www.nature.com/articles/s42255-020-00273-8

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