【中西合璧】通过针灸与认知行为疗法治疗癌症患者失眠：一项随机临床试验

上海中医药大学附属龙华医院麻醉科

摘要  

背景：失眠是癌症患者常见的一种致衰性疾病。一般情况下癌症患者更倾向于通过非药物疗法来控制失眠，但针灸和失眠认知行为疗法（CBT-I）对这种疾病疗效尚不明确。

方法：本随机对照试验了选取8周针灸（n= 80）和CBT-I治疗（n= 80）的癌症患者。针灸用针刺激身体特定穴位，而CBT-I则包括睡眠限制、刺激控制、认知重建、放松训练和教育。我们测量了治疗（8周） 后失眠严重度（主要结局）、疼痛、疲劳、情绪和生活质量，并随访至20周。利用线性混合效应模型进行分析。所有统计检验均为双侧。

结果：患者平均年龄61.5岁，其中女性占56.9%。CBT-I疗法比针灸疗法更有效（P<.001）。但针灸和CBT-I都能降低失眠严重度，这种降低具有临床意义（针灸：-8.31分，95%置信区间= -9.36~-7.26；CBT-I：-10.91分，95%置信区间=-11.97~-9.85），并在20周内持续改善。治疗结束时，针灸在治疗疼痛方面更有效；两组疲劳、情绪和生活质量的改善情况相似，均能减少处方催眠药物的使用。CBT-I对男性（P<.001）、白人（P=.003）、受过高等教育（P<.001）和无基线疼痛（P<.001）的患者更为有效。

结论：虽然两种疗法均产生有意义且持久的改善，但CBT-I更为有效，应当作为一线疗法。这两种干预措施在特定人群相对有效性方面的相对差异有待未来具有充分检验力的试验加以印证，从而指导更具针对性的失眠干预措施。

近60%癌症患者存在失眠症状[1]，如果治疗不当，可能演变为慢性症状，危害身心健康[2]。癌症患者睡眠障碍往往采用药物疗法[3]，但镇静药物可能产生严重副作用，包括持续睡眠障碍、表现欠佳、记忆障碍、驾驶事故和摔倒[4]。

针灸和失眠认知行为疗法（CBT-I）是两种可用非药物疗法。CBT-I在癌症患者中具有稳健疗效[6]，但尚未被患者或肿瘤临床医生广泛知晓。在美国国家癌症研究所指定的癌症中心开展的一项成人生存项目调查中，只有受访13%癌症中心向患者推荐CBT-I疗法[6]。依从性差也会降低其有效性[7]。相比之下，以非癌症人群为对象的研究表明，与假针灸相比，针灸可改善主观和客观失[8,9]。越来越多证据表明针灸可用于治疗癌症患者疼痛和疲劳症状[10]，针灸简单易得，美国有73%癌症中心提供针灸治疗[11]。

目前，很少有研究评估针灸对于癌症患者失眠的有效性[12]，据我们所知，也没有直接比较针灸和CBT-I的研究。本研究旨在评估针灸和CBT-I对癌症患者失眠严重度的相对有效性。我们的主要假设是，在针灸和CBT-I之间，有一种疗法在整体上更能减少失眠，同时，我们也探讨特定亚组的相对有效性。

方法  

实用性试验设计

业界已发表有效选择癌症失眠治疗方法（CHOICE）的试验方案[13]。这项双中心、平行小组、随机、相对有效性试验是在宾夕法尼亚州费城的宾夕法尼亚大学艾布拉姆森癌症中心和纽约州纽约市纪念斯隆·凯特琳癌症中心（ClinicalTrials.gov识别码：NCT02356575， https：//clinical- trials.gov/ct2/show/NCT02356575）开展的。未参与研究的患者参与研究问题的制定、干预措施和结局的筛选、招募（特别是少数族裔）和数据的解读（14）。实用性试验设计直接告知患者和临床医生现实世界中的决策（15）。2015年3月-2017年4月进行招募和治疗；2017年7月完成随访评估。研究程序获得研究所审查委员会批准，所有参与者均签署书面知情同意书。

参与者和试验程序 

所有感兴趣的、18岁以上、患有癌症、会说英语的人士均有资格参与。参与者必须至少在研究开始前1个月完成积极治疗（手术、化疗、放疗）（激素治疗或维持靶向治疗除外），主要结局（失眠严重度指数[ISI]）得分高于7分，且符合美国《精神障碍诊断与统计手册》第5版定义的失眠障碍标准。如果患者患有另一种未得到充分治疗的睡眠障碍，曾有CBT-I或针灸治疗失眠的经验，患有另一种未得到缓解或充分治疗的精神障碍，或从事需要倒班的工作，他们将被排除在外。对于使用精神药物（如抗抑郁药）和/或催眠药或镇静剂的参与者，如果在过去6周内剂量稳定，则将被视为符合条件。研究期间，我们也跟踪了助眠药物的使用情况。

通过癌症登记处邮件列表和自我及肿瘤医疗机构转诊招募患者。符合条件的参与者首先完成基线评估，然后接收具体治疗分配方案。在基线时和第8、12、16和20周时评估参与者失眠严重度。参与者在基线、第8周和第20周完成所有二次测量。在干预治疗和随访访谈期间，确定不良事件。

随机化和设盲

利用置换区组随机化法，按研究地点对参与者进行依次随机分组和分层。研究生物统计学家在招募参与者前，生成随机分配序列，并将随机分配信息隐藏在一封密封信内，参与者在完成基线评估后打开信封。主要研究人员（即主要研究人员、共同研究人员和统计员）对随机分配情况并不知晓，而患者、研究人员和治疗师未被设盲。  

干预措施

针灸是中医的组成部分，在针灸过程中，针灸师将针插入身体特定部位。我们手工针灸说明书（补充资料，可在网上获得）介绍括通常用于解决睡眠问题的标准化穴位，且在必要时用于治疗疼痛和焦虑等共病的额外穴位。持证针灸师插入8-16根清铃揿针（0.16 mm- 0.25 mm x 15 mm-40 mm），并操控揿针达到得气状态（一种疼痛和酸痛感）[16]。参与者每周接受两次针灸治疗，为期2周，然后每周接受一次治疗，为期6周，共接受10次治疗，首次针灸包括详细病史陈述和长达60分钟检查，后期每次治疗30分钟，总时长330分钟（与医疗机构接触总时长约150分钟）。由四名拥有11-14年经验的持证针灸师负责进行干预。他们接受具体方案培训，并填写研究检查表，以确保治疗真实性，J.J.M.检查文档并提供反馈。

CBT-I是一种人工多元干预（见补充资料，该方案可在网上获得），包括睡眠限制、刺激控制、认知重建、放松训练和教育。睡眠限制和刺激控制旨在通过限制卧床时间和活动来打破床和失眠之间的条件关联。认知重建可解决睡眠相关焦虑，放松训练针对的是生理唤醒，而教育则是关于健康睡眠行为的教育。参与者首先接受5周（每周1次）CBT-I治疗，然后接受2次治疗（两周1次），共计7次，持续8周。首次CBT-I疗程时间60分钟，其余疗程每次30分钟，总接触时间240分钟。四位持证治疗师和五位心理学实习生负责完成CBT-I测试。所有治疗师均接受CBT-I培训，研究人员（S.G.、P.G.和K.D.）负责监督研究方案，并填写研究检查表，以确保治疗真实性。

指标

主要结局  

主要结局是失眠严重度指数ISI。ISI已被证实具有信度、效度和变化敏感度[17]。题项用5分制量表（分值0-4）进行评分，得分越高，则失眠越严重。ISI降低8分被认为是出现具有临床意义的改善[18]。我们预设的主要终点是随机分配后8周（治疗结束后），而次要终点则是随机分配后20周（治疗结束后3个月）。

次要结局  

匹兹堡睡眠质量指数用于衡量临床人群睡眠质量，得分越高，睡眠质量越差[19]。我们用公认睡眠日记（Consensus Sleep Diary）计算睡眠效率（床上实际睡眠时间百分比）、入睡潜伏期（入睡时间）和入睡后觉醒时间（夜间清醒时间）和总睡眠时间[20]，同时也将助眠药物的使用情况记录于日记中。其他症状指标包括简明疼痛量表[21]，多维疲劳量表-简式[22]，医院焦虑抑郁量表[23]，以及患者自述结局测量信息系统-全球健康量表[24]。

治疗预期  

用四项毛氏治疗预期量表评估与针灸和CBT-I有关的治疗结局预期，评分范围4-20分，得分越高，对治疗结局预期越高（Cronbach’s α=0.82）[25]。

样本量

在我们以往研究中，CBT-I在8周结束时ISI下降9.5分，SD为3.7（26）。假设针灸和CBT-I之间治疗差异不大于1.85（CBT-I组观察到的ISI的SD为0.5），每个治疗组需要64名参与者（共128名）。我们以80%检验力（power）检测0.50效应量（中等效应量），双侧α=0.05。考虑到20%潜在流失率，我们预计需要招募160名参与者。

统计分析

研究遵循意向治疗原则， 预设的主要结局是从基线到治疗结束（第8周）时，针灸和CBT-I之间针灸和CBT-I之间ISI平均变化的组间比较。

由于随着时间推移，我们的主要和次要结局有所重复，故用线性混合效应模型，评估从基线到第8周和第20周变化的差异性。在线性混合效应模型中，每种结局的固定效应量包括治疗、时间、部位、治疗与时间交互作用和基线结局。我们用因主题而异的随机截距来解释每个结局重复测量结果之间的相关性。数据缺失率最低7.5%。通过调整模型中针灸或CBT-I基线预期进行额外分析。所有统计检验均为双侧。统计显著性水平设为0.05。同时，计算Cohen’s D，以此解释两种干预措施之间效应量。

根据以往文献和患者输入值，选择四个变量：性别、种族、教育程度和疼痛度4级或以上，作为先验亚组分析。于主要分析一样，我们进行分层分析，并以95%置信区间（CI）显示主要效应。鉴于我们的试验不能检验治疗组和基线变量之间具有统计学意义的交互，这些结果属于探索性，而非验证性的。在亚组分析中，我们对统计显著性进行Bonferroni调整。所有统计检验均为双侧。用STATA（15.0版；STATA公司，德州大学城）和SAS（9.4版；赛仕软件研究所，北卡罗来纳州凯里市）进行统计分析。

结果  

参与者特征

图1显示参与者流程。在604名参加资格筛选的参与者中，有444名不符合资格、不感兴趣、没有时间或无法参加研究。我们随机分配其余160名参与者进行针灸（n=80）或CBT-I（n=80）治疗。在被分配至针灸的患者中，有5人（6.3%）退出。在其余75人中，73人（97.3%）完成8次或以上针灸治疗。在被分配至CBT-I的患者中，有8人（10.0%）退出。在其余72人中，62人（86.1%）完成6次或以上CBT-I治疗。随机分配产生出等效小组（表1）。平均（SD）年龄61.5（11.7）岁，其中91人（56.9%）为女性，113人（70.6%）为白人，44人（27.5%）为黑人，3人（1.9%）为其他族裔。最常见癌症类型为乳腺癌（31.2%），其次是前列腺癌（22.5%）和血液癌（8.1%）。

图1 CONSORT流程图  

主要结局

结果见表2。在第8周主要终点时，与基线相比，失眠严重度改变出现有统计学意义的组间差异（图2）。随着时间推移，被随机分配至CBT-I的参与者比分配至针灸的参与者自述有更大改善（治疗与时间交互作用P<.001）。在治疗刚结束时（主要终点），与CBT-I组-10.91分（95% CI=-11.97~-9.85）相比，针灸组自述下降-8.31分（95% CI=-9.36~-7.26）；组间差异2.60分（95% CI=1.11~4.09， P<.001， Cohen’s D=0.32），CBT-I更优。两组均超过重大变化最低值8分。在20周评估时，两组改善得到维持，组间差异2.53分（95% CI=1.03~4.02， P=.001， Cohen’s D=0.31）。进一步分析调整对针灸和CBT-I的基线预期，但效应量大小或统计学意义未见改变。

次要结局

次要睡眠结局见表2。在治疗和随访期间，CBT-I在改善整体睡眠质量（治疗与时间交互作用P=.009），缩短入睡潜伏期（P<.001），减少入睡后觉醒时间（P=.002），提高睡眠效率（P<.001）方面比针灸更有效；但针灸在增加总睡眠时间方面更有效（P=.003）。虽然基线疼痛度较低，但针灸组患者在第8周时疼痛严重度比CBT-I组改善更多（BPI严重度评分-0.49，95% CI=-0.95~-0.02）；但在第20周时，这种差异不再具有统计学意义。两组在疲劳、焦虑、抑郁和生活质量（身心健康）方面改善情况相似。

助眠药物

在基线时，23.8%参与者在前一周曾至少服用过一种处方药。与基线相比，仍服用处方药的参与者比例出现具有统计学意义的下降，第8周时18.2%（P<.001），第20周时17.0%（P<.001）参与者自述至少服用一种处方助眠药。在第8周和第20周时，用药频率从每周0.92晚降低至0.81晚（P=.08）和0.66晚（P=.02）。两组之间无差别。

不良事件

在78名至少接受一次针灸治疗的参与者中，有9名报告不良事件（AE），大多与针刺部位有关，包括酸痛、瘙痒和疼痛。在73名至少参加一次CBT-I治疗的参与者中，有5名报告了AE，大多与嗜睡和日间疲劳增加有关。所有不良事件均为轻度至中度。CBT-I组两位参与者在研究期间出现与干预无关的癌症进展。

亚组分析

经Bonferroni调整（P<.01），对于男性（P<.001）、白人（P=.003）、受过高等教育（P<.001）和基线时无临床意义疼痛（P<.001）的患者，CBT-I比针灸更能有效改善失眠。对于女性、非白人（主要位黑人）、受教育程度较低和有基线疼痛患者而言，针灸与CBT-I之间ISI分值差异较小（见表3）。

讨论

在这项关于患有失眠的癌症患者相对有效性的随机试验中，在治疗刚结束时，CBT-I比针灸更能有效降低失眠严重度。但是，这两种疗法都使失眠严重度降低8分或以上，该数值被确认为代表具有临床意义的改善[18]，在3个月随访时这些得到了很好的维持。在亚组分析中，对男性和白人、受过高等教育和无疼痛患者而言，CBT-I比针灸更为有效。这种效果具有显著统计学意义。在短期内，在疼痛方面，针灸比CBT-I更有效，而在疲劳、抑郁、焦虑和生活质量方面则不存在组间差异。这两种疗法方法均减少助眠药物的使用。

在以往文献背景下解释此次试验是很重要的。相比其他CBT-I研究，我们招募了更多少数族裔患者，并纳入乳腺癌以外癌症类型，但CBT-I效果保持稳健和一致。一项系统综述和荟萃分析纳入8项随机对照试验，将CBT-I与对照组（共包括752名癌症患者）进行比较（5）。这些研究中的对照组接受常规治疗、候补名单和睡眠教育。在荟萃分析中，CBT-I组干预前和干预后失眠严重度均值的汇总差异为-7.83，而对照组为-3.51[5]。CBT-I组和针灸组观察到的差异分别为-10.91和-8.31。虽然本研究结果增加了CBT-I有效的证据，但它们也表明，针灸组的改善是其他研究报告的未针灸或关注度相当的对照组的两倍。

尽管CBT-I行之有效，但患者和肿瘤临床医生对其益处的认知仍然偏低，且合格CBT-I治疗师数量有限[27]。在患者和利益相关者参与过程中，我们发现了几处障碍。首先，患者仍然将接受CBT-I等心理治疗视为羞耻的事。其次，缺乏机构资源，CBT-I培训和实施的保险覆盖面不足。第三，地理位置可能限制许多癌症患者每周去合格的CBT-I机构就诊。尽管CBT-I被公认为黄金标准和一线疗法[29]，但仍然需系统传播和实施，才能让来自不同背景的患者和住在更偏远社区患者获得CBT-I。越来越多工作集中于通过远程医疗[30]和网络干预31]扩大CBT-I的使用。

本研究是在癌症患者中开展的为数不多、规模最大的针对失眠的针灸研究之一。动物模型基础科学研究表明，针灸可影响与睡眠有关的几种神经递质（如儿茶酚胺、谷氨酸）的合成、释放和作用，从而为其治疗失眠提供生物学合理性[34]。最近两项针对非癌症人群的试验表明，针灸在改善失眠严重度和通过多导睡眠描记仪和体动记录仪测量的睡眠效率和总睡眠时间客观结果方面比假针灸更为有效[8,9]。由于大多数美国癌症中心将针灸作为一种补充疗法[11]，本研究结果进一步证明，当CBT-I不可用或不可取时，针灸可能是一种合理的选择。此外，针灸在短期镇痛方面比CBT-I更有效；对于同时遭受失眠和疼痛的患者而言，这可能是一种合理做法。我们必须对针灸进行具有充分检验力的对照试验，以确定针灸对癌症患者失眠的确切疗效。

为个体患者选择最佳治疗方式取决于患者自己的信念和偏好、治疗方案可用性和临床证据[35]。我们观察到在退出率（针灸6.3% vs CBT-I 10.0%）和治疗依从性（针灸97.3% vs CBT-I 86.1%）方面无统计学差异，针灸略胜一筹；但这两种疗法都很受欢迎。针灸和CBT-I之间因性别、种族、教育和疼痛而产生的相对效果的亚组差异需要进一步探索，从而为不同癌症患者群体提供个性化治疗决策。在临床护理中不可能一刀切；本研究结果将为未来以患者为中心的睡眠管理奠定基础。

我们试验的设计是面对面相对有效性试验，而不是非劣效性试验。虽然我们发现这两种干预措施之间效应值差异很小（Cohen’s D为0.32），但这种差异对某些患者可能不具有临床意义。其次，这两种干预措施有不同时间投入要求，针灸整体治疗时间有所增加，但与机构面对面接触时间比较少。第三，虽然我们筛查患者其他睡眠障碍，但他们并未接受正式多导睡眠图检查，我们也没有纳入将睡眠客观结果的测量（如体动记录仪）。不过，在临床实践中，这两种方法均不被推荐用于失眠的诊断或评估[36]。最后，本研究是在三级癌症中心进行的，尽管样本比先前研究更加多样化，但参与者仍受过高等教育。

虽然针灸和CBT-I都能对失眠造成有临床意义且持续的减少，但CBT-I整体上更有效。CBT-I和针灸之间因性别、种族、教育和疼痛而产生的相对有效性差异需要在未来研究中加以印证。这些发现和未来研究有望通过帮助癌症患者及其照护人员做出知情和有根有据的决定，以此改善结局，使患有失眠症的癌症患者获得以患者为中心的个性化护理。

编译：张陈麟    

原始文献：Sheila N. Garland， Sharon X. Xie， Kate DuHamel， Ting Bao， Qing Li， Frances K. Barg， Sarah Song， Philip Kantoff， Philip Gehrman， Jun J. Mao

声明：古麻今醉公众号为舒医汇旗下，古麻今醉公众号所发表内容之知识产权为舒医汇及主办方、原作者等相关权利人所有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制、裁切、录制等。经许可授权使用，亦须注明来源。欢迎转发、分享。

本文由“健康号”用户上传、授权发布，以上内容（含文字、图片、视频）不代表健康界立场。“健康号”系信息发布平台，仅提供信息存储服务，如有转载、侵权等任何问题，请联系健康界（jkh@hmkx.cn）处理。

相关知识

【中西合璧】针灸对剖宫产术后疼痛控制的效果 一项随机临床试验
【产麻新谭】针灸治疗剖宫产术后疼痛的有效性：一项随机临床试验
肛门癌前病变患者的希望！中国首款HPV治疗性疫苗获批临床研究
AAV基因疗法领域新进展 多种罕见病已进入病毒载体疗法临床试验
部分肺癌患者脑转移灶完全消失！这位专家公开了“治疗秘密”
夏季失眠不要急 3种疗法能治失眠
眼科顶刊《Ophthalmology》刊发红光治疗联合角膜塑形镜的随机对照临床试验
国际言语治疗的训练方法，助失语患者重获新声
成都无III期临床试验
全球 III 期临床试验显示 Pimicotinib 可显著改善腱鞘巨细胞瘤患者临床结局

网址: 【中西合璧】通过针灸与认知行为疗法治疗癌症患者失眠：一项随机临床试验 https://www.trfsz.com/newsview123350.html