NEJM重磅综述：生物钟和疾病

除决定睡眠-觉醒周期和认知功能之外，生物钟还决定了生理上的几乎所有昼夜节律周期，如血压、心率、激素水平、呼吸、运动能力和凝血的日常变化。许多病理状况发生在一天中的特定时间，这表明昼夜节律促发疾病。生物钟系统的核心功能是根据预期的昼夜循环驱动能量获取和利用。在分子水平理解昼夜节律有助于我们预防和治疗疾病。

2021年2月11日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了题为：Circadian Mechanisms in Medicine（医学中的昼夜节律机制）的综述论文。从分子机制、在疾病中的作用和生物钟紊乱的诊断等几方面介绍了昼夜节律医学研究的最新进展。

光照使生物钟与地球的24小时自转同步 。起搏神经元是生物钟分级网络的主节点，它驱动睡眠-觉醒节律并协调外周组织生物钟 （图1） 。昼夜节律起搏神经元的自发放电速率和静息膜电位表现出大幅昼夜变化。神经元活动还可重置起搏细胞之外脑区内的细胞自主分子钟，从而保持整个主神经网络的24小时同步振荡。图1.  昼夜节律网络和地球物理时间视杆细胞和视锥细胞以及表达感光色素视黑蛋白的特化视网膜神经节细胞（RGC）可传递光信息，从而使下丘脑视交叉上核（SCN）生物钟同步。夜间人工照明会延迟生物钟，导致其与环境周期不同步，因而增加睡眠障碍的发生风险。从夏季到冬季，随着白昼长度的变化，日光与SCN内在生物钟程序一致性发生变化，因而导致体内周期的季节性变化。SCN起搏神经元调节众多生理过程，包括睡眠、觉醒、体温调节、自主神经系统张力、进食周期、奖赏回路、心境和运动。中枢起博生物钟驱动全身大多数细胞表达的分子钟的节律活动，后者被称为外周生物钟 （图2） 。这些外周生物钟几乎在每一个调节层面控制着大量分子和细胞过程 （图3） 。对包括人类在内的动物进行的转录分析表明，有很大一部分基因组受到生物钟控制；一半以上的蛋白质编码基因在各组织中表现出不同模式的昼夜振荡。细胞生理的昼夜调节源自转录，也源自转录后过程的节律控制，其中包括RNA剪接、蛋白质翻译和翻译后处理。  生物钟的分子回路   黑腹果蝇Period基因（Per）和小鼠Clock基因的发现使我们在理解生物钟如何“滴答”前行方面取得了突破。Per编码抑制自身转录的蛋白质，从而产生节律。之后，我们在哺乳动物中发现了Per激活基因，并命名为Clock，这揭示出生物钟的齿轮是由诱导其自身阻遏基因表达的激活物构成，从而形成了从果蝇到人类高度保守的负反馈回路。该回路的核心由bHLH和PAS异二聚体转录激活物（CLOCK或NPAS2与BMAL1） （图1） 组成。在哺乳动物中，激活基因与核心生物钟阻遏基因Period（Per1、Per2或Per3）和隐花色素基因（Cry1或Cry2）中的E-box元件结合，然后做出负反馈，控制它们自己的转录。反馈时机通过转录后修饰（如剪接和翻译），尤其是翻译后修饰来调节。一个常见的调节基序是生物钟组件的节律性磷酸化和节律性降解，这些过程通常通过泛素-蛋白酶体系统完成。这一核心回路通过CLOCK-BMAL1激活Rev-erbα和Rorα的方式嵌入其他转录反馈回路，从而增强了核心回路。其他转录因子提供反馈并调节CLOCK活性，包括USF1和Dec1-Dec2。对核心生物钟被破坏的小鼠开展的研究表明，生理过程的节律性源自位于这一核心转录振荡器下游的振荡基因的表达。图2.  生理过程和疾病的昼夜节律时间虽然外周生物钟通常是由主SCN起搏器同步，但进食可独立同步肝和肾内的外周生物钟，因此在一天中不合适的时间进食会导致生物钟周期失调。图3.  利用生物钟通路治疗疾病的潜在方法昼夜节律紊乱在疾病中的作用 人工照明、轮班和乘坐飞机造成的昼夜节律失调在现代生活中很常见，并促发多种人体疾病 （图2） 。在一天中不合适的时间受到光照会改变起搏神经元生物钟和外周组织生物钟的时相，并损害认知能力。睡眠和饮食不规律会导致代谢器官的生物钟失调，进而发生肥胖和糖尿病。此外，疾病相关事件（如心肌梗死）的发病率和用药后的疗效通常受到一天中不同时间的影响。睡眠障碍昼夜节律睡眠障碍的特征是体内昼夜节律周期与环境光暗循环不同步（图2）。这些疾病可能是由外界状况引起（如跨越时区或人工照明），也可能是由生物钟功能障碍引起（如核心生物钟基因突变）。昼夜节律睡眠障碍的一种严重亚型发生于因双侧眼球摘除而失明的人，上述情况使人丧失固有光敏RGC，因而导致SCN无法感知光信号。由于人体的中枢昼夜节律起搏器每天只能变动大约1小时，因此乘飞机快速跨越多个时区到达目的地后，会出现环境和体内生物钟的不同步。由于生物钟的固有周期比24小时慢，因此上述问题在向东飞行时更明显，因为需要加快生物钟来重新调整到新的时区。上班时间比生物钟提前一个小时（如夏令时开始时将钟表拨快一小时）也会出现各种不良临床状况，包括心肌梗死发病率增加和引起车祸的动作障碍增加。假后返工时差指的是工作日和休息日睡眠时间不一致的情况。如果在晚上受到电子设备或其他人工照明设备发出的蓝光照射（蓝光可延迟时相），将加重上述问题。作息类型是可遗传的，极早入睡的家族可遗传核心生物钟基因（编码酪蛋白激酶1δ及其靶点PER2）变异。降低核心生物钟激活物（CLOCK和BMAL1）活性的CRY功能获得突变已被确定为入睡延迟和觉醒时间延长的原因，该疾病也与Clock和Per3的多态性相关。精神疾病和神经退行性疾病睡眠-觉醒行为、激素（如褪黑激素）和基因表达（如Per）层面的日常节律紊乱在多种神经退行性疾病（包括亨廷顿病、帕金森病和阿尔茨海默病）患者中很明显。临床前和临床研究已发现昼夜节律紊乱与神经毒性蛋白蓄积和神经退行性变本身之间的关联。星形胶质细胞和小胶质细胞功能的生物钟控制也可能促发神经退行性疾病。昼夜节律和神经退行性变之间的相互作用可能通过睡眠的生物钟控制和神经毒性蛋白的节律性清除而发生。目前已在精神分裂症和其他多种精神疾病中观察到生物钟紊乱。在机制方面，目前最突出和理解最深入的可能是昼夜节律与心境障碍（如季节性情感障碍）之间的关联。这些疾病伴随着多种节律的幅度降低或时相改变，包括睡眠-觉醒节律、血压、激素节律（皮质醇和褪黑激素）和生物钟基因表达的24小时节律性。值得注意的是，心境障碍治疗的效果与其改变昼夜节律的能力相关。事实上，抗抑郁药阿戈美拉汀直接靶向昼夜节律系统，具有激动剂和拮抗剂两方面的作用，即褪黑激素受体激动剂和5-羟色胺2C（5-HT2C）受体拮抗剂。包括全基因组关联研究在内的人类遗传学研究已发现了可大大增加心境障碍风险的生物钟基因变异。我们很早之前就已经认识到，光照除了与躁狂症相关之外，也是发生情感障碍的一个因素。在白天短的冬季出现抑郁症状，在白天长的夏季出现躁狂症状的人所患的疾病位于光敏感性心境障碍谱的同一端。在流行病学层面，抑郁症和躁狂症的发病率也与极端纬度对应。季节性行为障碍采用蓝光疗法可能有效。光照和体内生物钟对心境的调节机制是多因素的，目前尚未完全明了。动物模型研究不仅揭示了可能在生物钟与心境调节之间建立关联的代谢和免疫通路，并且揭示了具体的分子、细胞和生理通路（图2和图3）。生物钟基因直接调节酪氨酸羟化酶和单胺氧化酶A，而这两种酶分别是多巴胺生成和降解过程中的限速酶。鉴于多巴胺在精神分裂症和其他多种精神疾病中的明显作用，生物钟调节机制可能适用新疗法。癌症流行病学和实验室证据表明癌症与轮班和昼夜节律紊乱相关。有证据表明结直肠疾病以及乳腺癌风险增加与上夜班相关，而最近的研究表明夜间光照与黑色素瘤风险增加相关。此外，研究已证明，致癌性bHLH转录因子MYC和CLOCK之间的相互作用可辅助调节糖酵解基因，而这一相互作用在神经母细胞瘤等MYC驱动的癌症中可能促进癌症进展。CLOCK-BMAL1和HIF-1α之间的串流是辅助调节昼夜节律和代谢通路的另外一个节点，可能与HIF依赖性癌症相关。昼夜节律紊乱不仅与癌症发生有关联，节律受到干扰还可能引起DNA损伤反应和癌症进展的其他方面。例如，生物钟的主要输出信息涉及参与NAD+生物合成的酶的节律控制，而NAD+是涉及PARP和sirtuin脱乙酰酶的DNA修复通路的辅因子。此外，CRY1和CRY2可抑制内分泌癌中涉及的核受体（如雄激素受体），这为我们提示了前列腺癌的潜在治疗靶点。感染、炎症和心血管疾病循环系统的固有免疫细胞存在昼夜变化。交感神经系统节律也使我们对内毒素的反应具有节律性变化。在表皮内，肥大细胞在IgE介导的皮肤严重过敏反应中表现出昼夜变化。炎性肠病存在节律性变化，这可能与参与17型辅助性T细胞调节的典型阻遏物NFIL3的昼夜节律控制相关。类风湿性关节炎患者在早晨出现的关节症状可归因于前一晚的炎性细胞因子蓄积。心血管疾病和血栓形成过程中有炎症，并且在组织和全身水平受到其他昼夜节律因素的影响。流行病学证据表明，心肌梗死和主动脉破裂在早晨及生物钟随夏令时变动时最为高发。导致心血管事件在早晨高发的基础生理节律包括血小板活化、内皮细胞一氧化氮和血栓素生成、促血栓的纤溶酶原激活物抑制物1生成和儿茶酚胺水平升高。固有电传导和致心律失常的异常也在早晨达到峰值。最近有证据提示，心肺转流术中的缺血再灌注损伤风险可能在凌晨最高。节律控制障碍不仅对血管产生影响，脂肪组织、肝和肌肉的生物钟功能失调可随之促进心血管代谢紊乱。在肌肉内，生物钟功能调节葡萄糖摄取和运动能力，而这些因素可能影响远期心血管风险。肝内胆固醇和胆汁酸代谢的许多限速酶都在日间表现出较高活性，体内周期与进食不同步可能促发血脂异常。此外，进食与昼夜循环（昼夜循环可调节脂肪的胰岛素敏感性、营养物质储存、炎症和产热）不同步可能促发代谢合并症肥胖。葡萄糖稳态紊乱和限时进食葡萄糖耐量降低是昼夜节律紊乱产生的主要全身性影响。健康人的葡萄糖耐量在夜间较低，而糖尿病患者的“黎明现象”（即早晨血糖水平较高）反映出与睡眠期间生长激素、皮质醇和肾上腺素能刺激相关的肝内葡萄糖持续生成及葡萄糖摄取减少。胰岛β细胞释放胰岛素的过程需要对葡萄糖具有感知功能的胰岛细胞表达生物种基因。生物钟转录因子调节参与胰岛素分泌的基因并产生最大分泌能力，使之与觉醒同步。α细胞生成胰高血糖素过程中受到的昼夜节律控制可能对睡眠期间维持稳定的血糖水平很重要。进食时间紊乱（遗传导致或仅仅因为增加高脂饮食导致）会导致葡萄糖耐量降低和体重增加，而限时进食可以改善与饮食所致肥胖相关的代谢紊乱。限制进食的时间段不仅可以防止肥胖，而且可以实现限制热量摄入时所观察到的代谢特征，这提示我们有可能通过限制进食时间来推动健康老化。患者住院期间正常的昼夜节律常被打乱。例如，光暗循环可能被打乱，提供营养补充时也未与体内昼夜节律同步，而体内昼夜节律通常与光照同步，这些因素可能促发炎症和胰岛素抵抗。生物钟紊乱的诊断 尽管我们已经了解生物钟对人类疾病的深远影响，但将这一知识应用于临床的主要障碍是昼夜节律紊乱十分难以检测和诊断。标准方法是测定血浆褪黑激素水平的定时升高。但这一操作需要连续采样，并且通常必须在晚上和昏暗光线下进行，因此无法在通常的就诊时间采样。外周血“组学”分析已经与计算工具相结合，用于识别昼夜节律时间标签，这样就可以准确评估昼夜节律时相，即使采用单份样本也可实现。这些研究可能为临床上常规评估昼夜节律表型打开大门，可能有助于预测药物疗效以及疾病诊断和预后 （图3） 。一个例子是血压调节中涉及的昼夜节律变量范围，这可能反映了人与人之间的作息类型差异。我们有望通过检测生理节律的特定变化来识别疾病风险增加的人，以及最有可能从昼夜节律疗法中获益的人。许多药理靶点是固有时间依赖性RNA的产物，包括诱导睡眠或觉醒的治疗方法中涉及的靶点，以及与节律性生成激素（如糖皮质激素）相关靶点。例如，生物钟阻遏基因CRY基因可节律性地调节神经内分泌疾病（包括前列腺癌）中涉及的核受体活性。根据昼夜节律调整治疗方案新证据表明，将用药时间与体内生理节律同步可优化治疗效果。例如，调整奥沙利铂在一天中的用药时间可减少对结直肠癌患者的脱靶副作用。最近有证据表明，小分子受体酪氨酸激酶抑制剂的代谢存在显著的日间变动，提示考虑体内生物钟有可能增强该药物及其他化疗药疗效。中枢线粒体酶（对于脂溶性药物的激活或分解代谢很重要）在肝内的节律性表达可能影响一天中不同时间的药代动力学。药物靶点本身也可能在不同时间达到峰值。一个例子是胆固醇合成过程中的限速酶HMG-CoA还原酶于夜间达到峰值，因此我们建议在晚上服用短效他汀类药物。对于许多半衰期短于12小时的药物，根据体内昼夜节律调整用药时间可提高疗效。

未来挑战

我们目前面临的挑战是理解生物钟在细胞和组织内的作用之后，如何将其转化为临床实践。对生物钟核心机制的研究可能帮助我们研发出重置或放大昼夜节律信号的疗法。从机制上理解分子钟和疾病之间的关联之后，我们可以利用其确定治疗的适当时机，以及发现新的治疗靶点。我们预测，随着这些分子关联被揭示，新的干预措施将被研发出来并应用到受生物钟影响的各个系统。论文链接： https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMra1802337

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