使用术中光学成像绘制清醒神经外科手术时的语言和运动功能

术中光学成像(Intraoperative optical imaging, IOI)是一种无标记、无创性成像技术，能够将神经元激活后大脑表面的代谢变化可视化。既往主要运用于全麻状态脑功能区识别，本文作者研究了该方法在唤醒神经外科术中的潜在价值。通过接受皮质语言或运动部位内或邻近病灶切除的患者进行3种不同场景下的术中光学成像：通过手指轻击任务识别运动区域；通过言语任务识别语言区域(显性和无声言语)以及一种新方法—将IOI作为直接电刺激(direct electrical stimulation, DES)语言映射的反馈工具。通过IOI数据计算功能图，与手术过程中的功能磁共振成像(fMRI)和电生理测试结果进行定性比较以评估其对手术决策的潜在价值。结果表明，IOI对术中运动区的识别和术前获得的功能磁共振成像以及术中电生理监测能够保持良好的一致性。IOI能够以最小的额外硬件提供高度分辨率空间的功能定位，应用该技术进行运动区识别在清醒手术中是有益的。使用IOI定位语言区也是可能的，但在大多数病例中fMRI、IOI和DES之间具有明显差异，本研究结果提示IOI可能精确度并不高，而无法运用于术中对精确语言的定位，因此DES将仍然是首选的方法，而IOI技术可以作为DES进行语言映射过程期间有益的辅助工具。使用简单的差异成像方法，能够可视化和计算每个刺激的空间激活程度，这可能使外科医生在未来优化绘图过程。此外，肿瘤和非肿瘤刺激部位在皮质光学性质变化的空间范围上存在差异，这些发现提供了进一步的证据，证明该方法可以用来评估神经血管耦合的功能状态，因此适合描述病理改变的组织。

关键词:术中光学成像;唤醒手术;直接电刺激;功能性磁共振成像;语言映射;运动功能映射。

术前患者的功能神经成像对于避免患者在邻近或在大脑功能区内进行手术时出现术后功能缺陷而言至关重要。目前常用的技术包括功能磁共振 (fMRI)、PET和弥散加权成像(DWI)。虽然上述所有方法对风险分层和术前计划均很有价值，但这些技术的缺点为功能成像数据是在术前获得的，并通过神经导航系统匹配到术中位置，而开颅手术后，由于大脑移位，图像融合的实际精度则不精确。研究表明根据目前所使用的配准方法，目标配准误差可能高达5毫米；此外，上述方法的空间分辨率仍然有限。

术中光学成像(IOI)是一种能够克服上述缺陷的功能性成像技术，通过IOI外科医生能够通过从暴露的大脑表面获取和评估相机图像来观察皮层光学特性的变化。相机图像可以获得高时间和空间分辨率。非侵入性和非接触式成像技术可以观察代谢变化(脑血容量和氧合的变化)，从而研究皮层组织和神经元连接。在人类研究对象中，IOI已被广泛用于探索、识别和绘制体感区域以及视觉皮层。此外，该方法已用于癫痫灶和脑肿瘤的描绘。Prakash等研究对成像技术及其应用有更详细的描述。同样Morone等研究关于清醒患者的语言相关的IOI观察，特别是与fMRI和直接电刺激(DES)测图相比，然而，在肿瘤切除过程中使用IOI进行决策目前仍未有研究报道，其作用未被明确。

因此，在本研究中作者定性地比较了IOI、fMRI和DES对言语和运动区域的共定位，同时本研究提出了一种新的方法，使用IOI作为在DES语言映射期间生成视觉反馈的工具。

方法

术前影像学检查(MRI和fMRI)

术前应用西门子Sonata 1.5-T(9/10例)和西门子Verio 3-T(1/10例)扫描仪，使用8通道头线圈进行fMRI检查。我们在设计中使用了两种不同的范式:手指轻敲(2/10)和动词生成(8/10)。分别对患者的左手和右手进行2次触指检查:1次无触指，1次有触指。以下扫描参数使用:收购矩阵64×64,TE 54 msec, TR 3520 msec,翻转角度90°(FA),和切片厚度3毫米,一片空白的3.75毫米的平面分辨率3×3毫米,每个手30片和2卷。对于动词生成任务，在休息试验中获得5×10扫描，在执行任务(无声言语)时获得5×10扫描。以下使用采集参数:收购矩阵64×64,TE 50微秒,TR 3480 msec, FA 90°,切片厚度3毫米,一片差距为3.75毫米,3×3毫米的平面分辨率,26片和100卷,2总测量/成像会话。1.5 t和3 t扫描仪的参数是相同的。用SPM for MATLAB (MathWorks)对fMRI数据集进行分析，使用校正后的显著性水平p < 0.05，簇大小为> 20体素。功能成像后获得高分辨率的t1加权结构图像(磁化制备快速采集梯度回波[MPRAGE]，采集矩阵256×168,TE 2.86 msec, TR 5.98 msec, FA 10°，各向同性体素1 mm3)。

术中成像过程

测量使用了不同的IOI设置;表1给出了关于每种设置技术组件的概述。在所有病例中摄像装置都是通过一个分束器连接到手术显微镜上的。在λ= 568±5nm光路内，针对血容量变化进行光波长滤波(单色成像相机)。图像数据集以每秒4-7帧的速度采集。用于测量的不同硬件设置的部分将在其他地方详细描述。表2给出了每个患者使用的IOI系统的概述。所有患者均在开颅手术后直接行骨密度测量。测量是完全非接触和无创伤的。持续9分钟的言语任务(显性言语)， 10名患者中的8名首先执行的任务。这项任务的方案是根据过去用于刺激不同周围神经的方案设计的，包括一个9分钟的计划，30秒休息和30秒命名试验交替进行。在1例患者中，这个方案是不同的，并且没有发声的命名(无声言语)额外执行。在商业笔记本电脑上运行的演示中，这些被命名的对象通过计时幻灯片在手术中呈现给患者。当患者在进行语言任务时，在命名(“刺激”)试验中，显示的物体每5秒改变一次。在30秒的休息试验中，播放一张空白幻灯片。

在10例患者中，我们观察了2例常规DES言语标测IOI。对于每个刺激点采集一组1分钟的成像数据。这些数据集包括15秒的基线图像、5秒的刺激图像和40秒的刺激后图像，最终数据集的总长度为1分钟。在语音映射过程中，刺激电流(Istim)为6 mA，刺激持续时间(Tstim)为5秒，刺激频率(fstim)为50 Hz(脉冲宽度[Tpulse]为200 msec)。皮质电造影与光学记录并行进行，以检测放电后和癫痫发作。因此，在暴露的皮质区域外硬膜下放置双极。

运动任务的设计方式与语言任务相同。病例1和病例2分别进行手指叩击和手开合，时间30秒，9分钟以上。为了验证IOI测量结果，术中使用体感诱发电位和单极皮层刺激的相位反转测量来识别运动区域。

病例

MRI表现为典型的左额颞部低级别胶质瘤8例，靠近中央前回转移2例(男5例，女5例;中位年龄40.5岁)纳入本研究。所有患者均获得知情同意。该研究得到了德累斯顿技术伦理委员会(Universität Dresden)的批准。表2给出了每个患者的特点和应用的影像学方法的概述。

数据分析、验证和fMRI评估、DES映射和IOI

对患者进行9分钟任务(言语或运动任务)的数据评估是通过傅里叶分析完成的，在以前的出版物中有详细描述。所得到的IOI活动图与术前获得的解剖MRI和fMRI数据共同登记。根据神经导航系统的解剖标志和数据点手动进行注册。通常在手术过程中保存颅骨钻孔的边界以及不同的DES位点，以简化术后图像配准和融合过程。基于注册的数据集及其可视化，3个独立的评估者对不同模式(IOI、DES和fMRI)定位结果的一致性进行定性评估。4层分级评估方案包括水平“不”,“低”“温和”和“高等级。在表3的脚注中可以找到每一层的详细说明。

在使用DES进行语言映射过程中，使用差异成像技术计算代表代谢变化空间范围(DCBV)的伪彩色活动图。使用平均基线图像(Ibase)和平均刺激后图像(Ips)计算每个刺激部位的相对差图像(RDI)，计算公式如下:

在刺激结束后直接在IOI数据中可以看到代谢变化的最高程度。因此，根据刺激开始前10秒采集的图像计算Ibase，根据刺激结束后10秒采集的图像计算Ips。关于这个方法的更详细的描述可以在Oelschlägel等找到。为了计算激活程度，我们使用了如图1所示的图像处理链。最终激活的面积(A)(图1F)是根据已知的双极电极电极间距离(约0.8 cm)的图像数据计算出来的。

结果

功能测量(运动和言语任务)

表3的运动任务部分详细显示了IOI和fMRI在运动任务方面的一致性。使用IOI方法，能够诱导两名患者的中央前回(运动皮层)的局部描绘活动(一名患者进行手指轻敲，另一名患者进行手的开合)。比较病例1患者的RGB相机不同观察波长(不同颜色通道)，可见中央前回(感觉皮层)的额外活动，特别是红色通道(脱氧血红蛋白为主信号)。此外，红色通道的活动图强调大静脉结构，而蓝色和绿色通道图往往更关注皮质光学特性的实质变化(图2)。IOI的结果与术前获得的fMRI以及术中相位反转测量和电生理测图相一致。

表3的言语任务部分显示了不同成像模式的语言定位的一致。在8个病人中的5个，可以观察到IOI和fMRI语言定位之间的一致性。另外3名患者的测量结果显示，这两种模式之间没有相关性，其中2例是由弱功能磁共振成像或弱IOI激活引起的，1例是由完全不同的激活位点引起的。比较IOI和DES, 8例患者中有7例显示一致。在1例患者中，影像学模式之间没有对应关系。图3显示病例3左岛叶低级别星形细胞瘤的详细结果。标记物4(红色)诱发癫痫。在图3的右侧部分，该患者的IOI活动图与fMRI反应重叠。在功能磁共振成像中被激活的大部分区域也可以通过IOI看到，特别是在使用公开语言进行命名任务时。无声言语任务主要显示在标记7附近的区域，即DES诱导的言语抑制区域。结果被评估为沉默言语的IOI和DES之间的温和协议和公开言语的不协议。通过比较IOI和fMRI，可以看到对于公开言语的高度一致，对于无声言语的中度一致(表3)。

在DES映射过程中的IOI

在8例患者中，观察了2例伴有IOI的术中去映射操作。我们能够可视化每个DES后代谢变化的空间范围，因此能够观测到刺激影响的区域。采用了阈值化和图像处理技术相结合的差分成像技术(见方法部分)。病例9和病例10的结果如图4所示。

病例9刺激影响面积从Amin = 56mm2到Amax = 155 mm2(平均= 106±30 mm2[n = 8]，环钻术面积[Atrep] = 2626 mm2，术中刺激电流振幅[Istim] = mm2)。在标记为数字8的部位观察到的激活程度最高，该部位由于电刺激而引起癫痫发作。在标记为1的部位观察到最低程度的激活。在9号刺激点，记录了后放电，在IOI活动图中可以看到弥漫性的、广泛的活动。

在病例10(皮质位置的胶质瘤)中，肿瘤和非肿瘤刺激部位的激活区域大小存在差异。在肿瘤刺激部位(n = 3)，激活面积在Amin = 3mm2和Amax = 26mm2之间变化，而在非肿瘤部位(n = 4)，激活面积从Amin = 44mm2到Amax = 130 mm2

讨论

本研究提示，在清醒状态下，IOI的一个有前景的应用领域是识别中枢前回的主要运动区域。使用一个简单的RGB相机(已经是现代手术显微镜的一部分)，研究中确定了2例与电生理测量相对应的皮质区域。与用电极条获取的离散信息相反，IOI活动图具有高度的空间分辨率。此外，活动图在方法上具有固有的优势，能够很容易在实际的术中场景中实现可视化。因此，大脑的移动以及由此导致的神经导航系统配准精度的丧失与IOI无关，而术前获得的fMRI配准精度则至关重要。

功能磁共振成像(fMRI)和神经功能测量仪(IOI)对流利语言区域定位的比较表明，在大多数情况下，两种模式之间存在显著差异。有几个可能的原因可能导致这些结果。IOI和fMRI测量神经元活动后通过神经血管耦合过程引起的代谢变化。然而，IOI信号的生理来源依赖于观察波长。研究显示在610 nm处的IOI和fMRI以及fMRI和DES (舌头运动任务)在功能区域的共定位上存在差异。根据研究中以往研究的经验，血容量图(568nm)比氧合图(610nm)在实质中更紧凑，定位更强，强调更大的静脉结构，分布范围更广。因此，本次研究中选择了568 nm作为IOI的观测波长，但结果也显示大多数情况下激活区域的定位存在差异。尽管信号的生理来源不同，所使用的语言刺激范式可能是造成这种定位差异的一个重要因素。在功能性磁共振成像测量中，无声言语被用来唤起言语处理区域的活动，而这种技术在扫描过程中易受到运动伪影的影响。因此本研究中仅对1例患者进行了无声讲话;其余的患者则均使用了显性语言。

利用功能磁共振成像(fMRI)，既往已经证明，不同的刺激模式会导致不同的皮层部位激活。因此，我们不能忽视这种影响，但刺激范式的细微差异在本研究中被接受，因为公开言语任务更容易控制患者是否合作(特别是在麻醉的影响下)和实际执行所需的任务。对于无声的言语刺激，缺失的反馈可能会导致结果缺失。病例3的结果也特别表明，尽管刺激范式不同，fMRI(无声言语)和IOI(显性言语)之间是能够具有良好的一致性的。

在DES监测结果中，本研究中IOI的激活和fMRI的激活大多大于语言阻滞部位的面积，这与Cannestra等发表的其他研究结果一致。研究结果表明，目前在有语言任务的手术中应用IOI的手术益处甚微。由于神经语言处理的复杂性，对数据的解释是具有挑战性的，其结果对术中决策的价值很小。

然而，在语言映射过程中，IOI作为反馈和补充工具是很有价值的。我们成功地使用该方法为外科医生提供了关于每个空间刺激程度的视觉反馈。该技术可以很容易地应用，很少额外的硬件和术前准备。使用DES的语言映射过程的工作流程中唯一的变化是编号刺激点标记的定位时间。为了确保它们不覆盖表面的重要区域，在当前部位刺激后，将它们放在皮层上，完成对光学变化的记录。

结论

本研究结果提示9分钟语言任务的活动图太不具体，无法提供关于术中需要保存的基本语言区域的可靠信息。因此，使用DES进行脑功能区绘制仍然是首选的方法。IOI更有用的应用是识别主要运动区域，本文通过使用一个简单的彩色摄像机成功地根据功能磁共振成像和电生理测量对患者的该区域进行了绘制。在标准语言映射过程中，IOI与DES的结合是一个很有前途的新应用。

述评：

目前神经外科临床中直接电刺激(direct electrical stimulation, DES)是最常用的脑功能区的定位技术，本文研究了术中光学成像(Intraoperative optical imaging, IOI)在唤醒神经外科术中作用，并于传统的fMRI和DES进行比较， 结果提示IOI可能在识别主要运动相关功能区域具有良好前景，而对于语言功能区域作用目前技术无法得以保障，因此，使用DES进行脑功能区绘制仍然是首选的技术，但IOI可能作为DES的辅助手段。因为DES的潜在生理机制尚不清楚有待阐释，同时有赖于技术因素(如波长)，目前亦不清楚观察到的代谢变化和电场传播之间的距离。IOI中带有附加照相机的显微镜应朝向皮质表面以相当平坦的角度放置，以避免镜面反射。由于患者在手术过程中是清醒的，并且会说话，术中患者头部固定在立体定向框架中，即使出现的微小运动也会引起问题。因此，本研究中对每个时间序列进行弹性图像配准，以最小化图像数据评估过程中的运动影响。但本研究的不足之处在于患者队列数量少且多样化，但本研究对不同的治疗模式进行了定性比较，发现这对于语言和运动测试中的IOI的初步评估是足够的。不过本文研究结果同样提示9分钟语音任务的结果太不具体，无法进行定量比较，而定量比较又高度依赖于多种影响因素，如fMRI显著性阈值和激活深度、IOI可视化阈值和DES参数。因此，为了证明和验证结果，额外特别是关于多个影响参数评估的硬件和软件是必需的，因此， IOI在唤醒神经外科术中的应用研究未来应集中在获取新的患者数据和深入分析如运动皮层激活的可视化和大脑绘图过程中的刺激程度量级等。

编译：查超超

述评：罗猛强，邓萌

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