【神麻人智】使用术前神经心理学评估开发脑深部刺激术后语言流畅性的预测模型

背景：脑深部刺激（DBS）治疗帕金森病可显著改善运动症状，但也可能产生神经认知相关副作用。语言流畅性下降是最常见的副作用之一。术前预测语言流畅性下降的因素尚未确定。

目的：利用机器学习方法建立DBS术后语言流畅性下降的预测模型。

方法：作者使用了一个前瞻性研究的患者数据库，这些患者在丘脑底核（n=47，双侧=44）和苍白球内侧（n=43，双侧=39）DBS治疗前接受了神经心理学和语言流畅性评估。作者使用神经行为评分模型作为术后语言流畅性的建模特征。作者分别为动作流畅性、语义流畅性和字母流畅性构建了单独的模型。作者使用了留一法，使用中位数绝对误差和与实际术后评分的相关性来测试预测模型的准确性。

结果：预测模型能够预测3种类型的语言流畅性，准确度高，中位数绝对误差为0.92-1.36。在三种模型中，术前流利度、数字广度测试程度、教育程度和简易精神状态评估程度越高，术后语言流畅性评分越高。而较高的额叶系统缺陷、年龄、帕金森病冲动控制障碍评分、疾病持续时间和行为抑制/激活量表评分，则预示术后较低的语言流畅性评分。

结论：结合执行功能的术前神经行为评分优于术前语言流畅性评分，可以准确预测术后语言流畅性。

关键词：语言流畅性、丘脑底核、脑深部刺激、苍白球、神经心理学

脑深部刺激（DBS）是帕金森病（PD）运动障碍的有效治疗方法。然而，DBS可能同时对认知产生不利影响。最常见的影响之一是自发语音和单词生成或语言流畅性（VF）下降。在接受DBS治疗的帕金森患者中，有三种不同类型语言流畅性将可能受到影响，即生成特定意义类别中的单词的能力（动物和食物；语义流畅性），以字母表中特定字母开头的单词（字母流畅性），或反映动作的单词（跑步和驾驶；动作流畅性）。语言流畅性的变化会影响沟通，从而影响生活质量。由于目前为止，DBS导致语言流畅性下降的病理机制仍然不清，从而使预测其发生的能力也变得困难。

既往研究从手术因素的角度来解释DBS后语言流畅性恶化的原因，例如电极位置、疾病进展、刺激效应导致的白纤维束中断，以及手术引导轨迹的影响。然而，最近的综述探讨了这些手术因素的影响仍然是一个有争议的问题。比如，与内侧苍白球（GPi）DBS相比，丘脑底核（STN）DBS长期以来被认为与语言流畅性下降相关度更大。然而，最近的几项研究对这种说法提出了质疑，并提出在GPi DBS后显示出与STN DBS类似的语言流畅性下降，这表明DBS的靶点似乎在预测语言流畅性的变化中不起关键作用。类似地，多种非手术的因素似乎也不能预测语言流畅性的下降，例如年龄、疾病持续时间和基线时左旋多巴等效日剂量。然而，其他术前因素，如神经心理学变量，可能在预测语言流畅性下降方面发挥作用，尤其是预测基于认知功能的语言流畅性的下降，如执行功能、记忆提取和词汇搜索。到目前为止，PD患者DBS前的语言流畅性损害已被认为与其整体精神状态、抑郁症和临床人口统计学相关。

鉴于神经心理因素对DBS引起的语言流畅性变化的预测价值没有定论，作者应用了一种新的方法来检验特定术前认知和行为因素预测语言流畅性下降的假设。具体来说，作者使用大量DBS患者队列，应用机器学习技术建立术后语言流畅性的预测模型，并探究神经心理学因素在预测术后语言流畅性方面的能力。

方法

参与者

2013年10月至2019年11月，作者从范德比尔特大学医学中心的运动障碍和神经外科DBS诊所前瞻性招募了90名患者。患者接受STN（n=47，双侧=44）和GPi（n=43，双侧=39）刺激（Medtronic或Boston Scientific刺激器）。刺激目标的选择是基于多学科专家团队的共识。对于药物需求量低、有抑郁症状、经常摔倒或对流利性有顾虑的患者，作者倾向于GPi DBS治疗。作者使用了以下排除标准（用于手术和研究资格）：简易智力状态检查（MMSE）<25，除帕金森病以外的神经障碍史，精神障碍诊断，或45岁之前的早发帕金森病。根据范德比尔特大学医学中心的机构审查委员会和《赫尔辛基宣言》的道德标准，作者获得了所有受试者的知情同意。

过程

作者在DBS手术前和大约6个月后使用一系列神经心理学测试对参与者进行评估。参与者在两次就诊期间均服用了最佳药物，并在术后评估时使用DBS。每次评估包括以下测试：MMSE、帕金森病统一评分量表、贝克抑郁量表II（BDI-II）、由患者和家人评分的帕金森病冲动-强迫障碍问卷（QUIP）、帕金森病问卷、行为抑制/行为激活量表（BIS/BAS），额叶系统行为量表(FrSBe)和前后数字跨度。其中额叶系统行为量表（FrSBe）是一个46项的行为评定量表，用于评估与额叶损伤相关的行为，该量表分为3个子量表：冷漠、去抑制和执行功能。帕金森病问卷是一份自我报告的39项问卷，用于评估与帕金森病相关的生活质量。BIS/BAS量表是一份24项问卷，用于评估动机系统，该系统细分为抑制（惩罚回避）、寻欢作乐、驱动和奖励反应。这些评估是非盲的。

作者还使用Delis-Kaplan执行功能系统以及字母和类别任务评估了字母、语义和动作流畅性，并指导患者在一分钟内生成尽可能多的属于动作、语义或字母类别的单词。此外，作者还说明不要使用专有名称和数字，并使用这些任务的替代形式进行术前和术后评估，以减轻任何学习影响（例如，字母流畅性术前版本包括字母F、A和S，而术后版本包括字母B、H和R）。只有对总体数据的归一化评分(平均=10和SD=3)被用于所有测试的进一步分析。

分析

首先，作者使用SPSS（第27版，IBM）评估STN和GPi DBS对归一化流利性的影响，方法是使用混合方差分析，流利类型（语义、字母和动作）和时间（术前和术后）作为受试者内因素，DBS目标（STN和GPi）作为受试者间因素。接下来，作者开发了一个模型，包括人口统计学、手术靶点和神经心理测试表现，作为预测术后语言流畅性的自变量。神经心理学变量的缺失数据是使用K-近邻法对不到5%的数据进行单次插补的。缺失的流利度数据未插补。作者使用留一法将数据迭代分割为测试组和训练组。使用5倍交叉验证将训练集进一步拆分为验证集。作者在训练集中使用了80到84名患者，这取决于缺少的术后流畅性数据。与受试者数量相比，大量的预测因子有可能使模型与数据过度拟合。因此，作者使用训练集选择预测因子，通过随机森林回归器结合序列特征选择来识别最优集和预测因子的数量，因为随机森林可以抵制过度拟合。该算法从最简单的模型（1个特征）开始，如果在上一次迭代之后改进了对验证集的预测，则会添加更多的特征。在验证集上具有最佳优化分数的特征集将用于进一步的模型构建。随后，作者将几种线性（普通最小二乘法[OLS]、最小绝对值收敛和选择算子和广义线性模型）和非线性（额外树、K近邻算法和支持向量机回归[SVR]）模型拟合到sklearn库中实现的训练数据中。这些模型在独立测试集上预测术后语言流畅性。使用中位数绝对误差和实际术后评分与模型预测评分之间的Spearman相关性来比较模型的性能。选择性能最佳的模型进行进一步分析。为了识别 VF 的预测特征，作者在每次迭代中聚合选择的特征，并根据选择频率和它们各自的模型中的平均 beta 系数权重对它们进行排序。注意，这里的“预测”是指模型预测现有数据集测试组结果的能力，尚未在独立的前瞻性数据集上验证。

术后语言流畅性在不同类别之间没有相关性，因此需要单独的模型分别适用于字母、语义和动作流畅性。使用SPSS（IBM 27版）进行统计分析，使用python和sklearn library v0.2419进行模型开发。

结果

样本人口统计学

患者的特征在大多数方面都相似，除了在GPi组中，QUIP（家庭）、FrSBE（去抑制和执行功能障碍分量表）和BDI评分更高，而术前动作流畅度得分略低（表1）。术后，两组的左旋多巴等效日剂量下降相似，但Gpi组需要更高的电压，详见补充表1。根据目标选择标准，预计会出现这些差异。

表1. 患者基线特征和术前神经心理学

（BDI-II，贝克抑郁量表II；BIS/BAS，行为抑制/行为激活量表（D，驱力；F，寻欢作乐；R，奖励反应）；D-KEFS，Delis–Kaplan执行功能系统；FrSBe，额叶系统行为量表和前后数字跨度；内苍白球；LEDD，左旋多巴等效日剂量；MMSE，简易精神状态检查；PDQ-39，帕金森病问卷；QUIP，由患者和家人评分的帕金森病冲动-强迫障碍问卷；STN，丘脑底核；UPDRS，统一帕金森病评定量表。）

DBS对流畅性的影响

总体而言，DBS后平均语言流畅性（F2,88=75.26，P<0.001，η2=0.46）从9.4±0.3下降到7.4±0.3；然而，DBS对语言流畅类型没有影响（时间×类型语义-字母，F2,88=3.305，P=0.072，η2=0.036；时间×类型语义-动作，F2,88=3.34，P=0.067，η2=0.03），DBS的不同靶点（时间×目标，F2,88=2.85，P=0.095，η2=0.03）对语言流畅性影响是一致的。

图1A和1B显示了语言流畅性的个人得分和组间变化，按流畅性类别、DBS手术前和DBS手术后，分别于STN和GPi行DBS。

图1. DBS前后的语言流畅性。使用小提琴图绘制A. STN和B. GPi患者从DBS前到DBS后每个流畅性类型中的个人语言流畅性分数以及组分数。绘图的宽度表示频率，长度表示平均值。点（由线连接）表示DBS手术前后的单个数据点及其各自的轨迹。请注意，个别数据点有时会重叠，这会增加小提琴绘图在该点的宽度。语言流畅性从DBS前到DBS后下降，但在DBS刺激靶点之间或流畅性类别之间没有发现显著变化。DBS，脑深部刺激；GPi，苍白球；STN，丘脑底核。

DBS术后语言流畅性的术前预测因素

由于未发现不同DBS靶点对语言流利度差异影响，我们将GPi组和STN组合并。如表2所示，预测模型能够高精度预测语言流畅性。补充表2详细介绍了不同模型的性能。动作语言流畅性预测模型（SVR）表现出最好的预测性能，中位数绝对误差最低。图2绘制了每种类型流畅性测量中最佳表现模型。从这些模型上看，术前流畅性、数字广度、教育和记忆（MMSE）评分越高，术后流畅性得分越高。而较高的额叶系统缺陷（FrSBE）、年龄、患者的QUIP评分、疾病持续时间和BIS/BAS评分可预测较低的术后流畅性评分。双侧DBS在语义和字母流畅性模型中具有预测性，但在动作流畅性模型中没有预测性。DBS刺激靶点在任何模型中都不是重要的预测因素。最佳性能模型的模型系数详见补充表3-5，分别表示动作流畅性、字母流畅性和语义流畅性。

表2. 语言流畅性预测的模型性能

LASSO，最小绝对值收敛和选择算子；MAE，中值绝对误差；SVR，支持向量回归。

图2. 术后语言流畅性评分预测。根据最佳模型预测的术后语言流畅性得分与术后实际得分进行对比，术后实际得分：A.动作（SVR）、B.语义（SVR）和C.字母流畅性（最小绝对值收敛和选择算子）。SVR，支持向量回归。

数据可用性

匿名数据可根据合理要求提供给合格的调查员。

讨论

作者应用机器学习方法探究神经心理因素在预测帕金森病患者DBS术后语言流畅性下降中的作用。作者创建了可推广的模型，成功预测了术后三种类型语言流畅性（语义、字母和动作）下降，并具有较高的准确性。神经心理因素对这些模型的影响高于患者术前VF的基线评分。术前测量的整体认知状态也有助于预测准确性，在执行功能障碍和日常行为去抑制的几个神经行为评定量表（FrSBe、BIS/BAS 和 QUIP）中获得的分数有助于预测准确性。此外，作者还研究证实，无论DBS靶点是GPi或STN，VF都有类似的下降。

语言流畅性的下降是DBS最常见的副作用之一，然而发生语言流畅性下降的风险因素仍然不明了。作者评估了三种类型的语言流畅性下降，每种类型都有独特的认知需求（例如，与语义流畅性相比，字母语言流畅性对词搜索和检索有更高的执行需求）。所有语言流畅性任务不仅仅依赖于言语能力，还都依赖于执行功能。执行功能主要包括工作记忆、任务转移以及对不当反应的抑制。而这些执行功能可能受到了被PD破坏的额叶纹状体回路，或者由被DBS破坏的额下回或辅助运动前区的影响，所以，DBS可能通过影响执行功能来影响与语言相关的执行功能，进一步影响语言流利性。因此，作者认为，了解与DBS相关的语言性流畅变化可能需要了解先前存在的执行认知功能障碍的范围。这个观点与先前已经有的研究观点一致，即PD患者的语言流畅性变化与报告的执行功能障碍程度和整体认知状态显著相关。这些发现可能解释了，除了术前语言流畅性外，当结合执行行为功能的神经心理学评估时，作者的模型预测术后语言流畅性的能力将更强。

此外，流利性任务衡量词汇通达能力，其表现与词汇量相关。在此项研究的队列中，较高的教育水平预示着较高的术后语言流畅性。作者还特别证实了年龄和疾病持续时间对执行功能和语言流畅性的影响。

此外，不同于以往的别人的研究结果，作者没有观察到DBS靶点对VF的影响。这个发现对传统认为GPi DBS可以帮助保存语言流畅性的观点提出了质疑。此外，作者还发现双侧刺激对语言流畅性恶化的影响很小，但由于大多数以往的研究大都是单侧DBS，所以需要更多的单侧DBS临床样本研究来证实。

最后，作者认为，尽管最小绝对值收敛和选择算子以及SVR模型在作者的研究中显示出最佳的预测性能，但更简单的回归模型（OLS）的性能和他们非常相似（与所有流畅性类型的最优模型相比，性能差异R2=0.02）。OLS模型可能更容易在临床环境中实现，用于流畅性预测。

述评

脑深部刺激（DBS）治疗帕金森病可显著改善运动症状，但是术后语言流畅性下降是最常见的副作用之一。目前关于术后语言流畅性下降的风险因素还不明确。作者采用了一个机器学习的方法，前瞻性研究模型，并且发现了术前流利度、数字广度测试程度、教育程度和简易精神状态评估程度越高，术后语言流畅性评分越高。而较高的额叶系统缺陷、年龄、帕金森病冲动控制障碍评分、疾病持续时间和行为抑制/激活量表评分，则预示术后较低的语言流畅性评分。最后作者发出结论，结合执行功能的术前神经行为评分优于术前语言流畅性评分，可以准确预测术后语言流畅性。

此项研究有一定的局限性。首先，患者的DBS靶点并非随机分配，这可能会在术前流畅性评分中产生选择偏差。其次，术前冲动性（QUIP家族）和抑郁（BDI）评分目标之间的差异并不能预测术后流畅性。此外作者没有深入探究患者术前执行功能的差异，而执行能力可能是导致术后流畅性改变的原因。未来的研究应更加具体地考虑研究执行功能与术后流畅性变化的关系，例如，通过使用基于反应时的认知范式来客观测量执行功能。

此项研究大多数是双侧病例，使得作者在发现单侧刺激的差异方面能力不足。所以建议未来的实验需要随机化DBS靶点，并且还需要更多单侧刺激病例。另一个限制作者研究的设计问题是字母语言流畅性测试形式的交替使用。由于这些形式并不完全相同，未来的研究应旨在平衡测试前和测试后的版本。

作者的研究还缺乏放射学数据。未来的研究应该通过弥散张量纤维束成像和纹状体皮层电生理学来研究刺激量和DBS激活的相关纤维束的作用。最后，作者缺乏一个独立的测试数据集来评估当前研究中开发的模型的准确性，并且作者的数据集相对于模型中使用的预测值数量来说很小。所以在未来的研究中，术后语言流畅性模型的预测有效性和通用性应通过额外的独立较大数据集进行验证。

作者是最早通过机器学习方法证明日常行为中执行功能障碍和去抑制的神经行为评定量表是指示术后语言流畅性分数较低的重要因素。临床上，这些术前评分可用于告知患者和家属，在使用DBS治疗后有降低语言流畅性的潜在风险，这对临床具有十分重要的意义。

编译：韩晓庆

审校：杨周晶、罗猛强

原文链接：  Alhourani A, Wylie SA, Summers JE, Phibbs FT, Bradley EB, Neimat JS, Van Wouwe NC. Developing Predictor Models of Postoperative Verbal Fluency After Deep Brain Stimulation Using Preoperative Neuropsychological Assessment. Neurosurgery. 2022 Aug 1;91(2):256-262.

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