我院最新研究成果揭示机体代谢和免疫反应联系新机制，为疫苗开发和有效接种提供科学依据

近日，《自然通讯》（Nature Communications，影响因子12.12）杂志在线发表了上海交通大学医学院附属仁济医院中澳个体免疫学联合中心、澳大利亚昆士兰大学余迪教授团队和香港大学吕力为教授团队的研究成果，揭示了瘦素调控滤泡辅助性T淋巴细胞并增强疫苗接种抗体反应，提示代谢异常导致的瘦素水平低下，或瘦素信号削弱是疫苗接种后抗体反应不足的重要风险因素。该研究为疫苗开发和疫苗有效接种提供了新的科学依据。

滤泡辅助CD4 T淋巴细胞（follicular helper T cell, TFH）是帮助B淋巴细胞分化、成熟及分泌抗体的重要细胞亚群，在自身免疫疾病、病毒感染和疫苗接种抗体反应中起着重要作用。研究数据显示，健康成年人接种季节性流感疫苗反应率约为19-60%，《自然》杂志对中国5种新冠疫苗汇总发现有效率为50-84%，表明健康人群对接种流感或新冠疫苗后个体反应差异非常大，但原因尚不清楚。

瘦素是由脂肪组织所分泌的蛋白质荷尔蒙，它在人体内的浓度使大脑知道身体脂肪数量，藉以控制食欲及新陈代谢的速率。外周瘦素含量与身体质量指数（body mass index，BMI），特别是脂肪含量正相关。瘦素连接神经-内分泌-免疫轴，对CD4 T细胞亚群起着不同的调节作用，但瘦素对TFH细胞（抗体反应）的调节作用尚不清楚。

既往研究发现，在年龄为18-25岁、BMI为18-25的健康成年人中，男性外周瘦素含量为0.3-13.4 ng/mL，女性为4.7-23.7 ng/mL，说明健康人群外周瘦素含量个体差异较大，且女性外周瘦素含量高于男性。而营养不良或者体重偏低的人群，瘦素含量降低，感染的风险显著增加。因此，研究人员对健康人群瘦素含量差异是否是疫苗反应个体差异的影响因素，以及瘦素是否调控TFH细胞及可能的分子机制展开了研究。

研究发现，18-60岁的健康年轻人和65岁以上老年人接种流感疫苗，以及18-25岁的健康年轻人接种乙肝疫苗的三组人群中，疫苗有效人群外周血中瘦素含量显著高于疫苗无效人群。也就是说，瘦素含量低的人群会有更高的风险对疫苗反应弱。利用小鼠急性饥饿模型模拟瘦素低下的研究发现，瘦素低下的小鼠接种人流感疫苗后，不能有效抵抗流感病毒的感染，而补充瘦素能够恢复疫苗的保护，增加小鼠的存活。机制研究发现，瘦素受体在T细胞表达，将信号传递到胞内，激活下游信号通路，特别是通过Stat3和mTOR信号通路，上调 IL-21的转录和Bcl6的表达，促进滤泡辅助TFH细胞的分化和功能。因此，全身性敲除瘦素受体的小鼠和CD4 T细胞特异性敲除瘦素受体的小鼠，经病毒感染后TFH细胞和分泌抗体的浆细胞比率降低。

余迪和吕力为论文的通讯作者，上海交通大学医学院附属仁济医院邓军博士、上海交通大学第一人民医院陈倩博士和昆士兰大学陈之岸博士为共同第一作者。该研究得到余迪、吕力为、沈南、夏强、薛峰等团队的支持。 

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