椎管内分娩镇痛对胎儿和新生儿影响的研究进展

陆燕 林蓉曹秀红 刘志强 徐振东

同济大学附属第一妇婴保健院麻醉科，上海 201204

国际麻醉学与复苏杂志,2023,44(02):198-202.

DOI：10.3760/cma.j.cn321761-20211222-00741

 基金项目 

上海市卫计委临床专项基金（201840149）

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【综述】

自然分娩是对母婴最有利、最理想的分娩方式，但分娩时剧烈的疼痛会给产妇带来一系列不良反应，包括生理应激反应、子宫收缩不协调、产程延长，甚至出现创伤后应激功能障碍（posttraumatic stress disorder, PTSD）和产后抑郁（postpartum depression, PPD）。分娩疼痛也可能直接或间接地对胎儿或新生儿带来诸多不利影响（如代谢性酸中毒、新生儿缺氧、认知和情绪发育障碍等）。椎管内分娩镇痛是目前公认的最有效且应用最广泛的分娩镇痛方式，能有效阻断传入的伤害性刺激并减轻母体应激反应的严重程度，令产妇舒适化分娩。但其对胎儿、新生儿的影响仍是医患共同和持续关注的问题。近年助产领域的指南仍然首先推荐非药物镇痛，可能顾虑药物镇痛对新生儿的影响。而Qiu等的研究更是激起人们对椎管内分娩镇痛与儿童发育关系的极大关注，该研究认为产妇应用硬膜外分娩镇痛与其子代孤独症谱系障碍（autism spectrum disorders， ASD）风险增加相关。目前，椎管内分娩镇痛对胎儿及新生儿的影响尚存一定的争议，因此本文就相关的最新研究进展进行综述。

1 对胎儿的影响

椎管内分娩镇痛通常采用长效局麻药和脂溶性阿片类药物组合的方式，保证镇痛效果的同时降低每种药物的剂量，从而最大程度地减少药物的不良反应。尽管在椎管内分娩镇痛期间使用的麻醉药剂量非常低，但这些药物由于具有脂溶性高、分子较小等特点，容易通过胎盘屏障进入胎儿体内，对胎儿可能产生直接的影响。一项体外研究发现罗哌卡因和布比卡因通过胎盘的速度相似，并且随着胎儿pH值的降低，两种局麻药的胎盘转移显著增加。此外也有关于阿片类药物胎盘转移的研究，de Barros Duarte等对接受了芬太尼联合布比卡因和利多卡因硬膜外麻醉的孕妇进行研究，测定母体血浆、胎盘绒毛间隙以及足月孕妇脐动脉和静脉中芬太尼的浓度，结果显示，胎盘芬太尼转移率为86%，胎盘绒毛间隙的芬太尼浓度最高，为母体血浆的2.19倍、脐静脉的2.8倍、脐动脉的3.6倍，脐静脉与动脉之间差异无统计学意义，表明尽管胎盘转移率很高，但胎儿组织没有药物吸收，也没有胎儿代谢药物。

研究发现，使用低浓度局麻药（0.0625%罗哌卡因和0.4 mg/L舒芬太尼）进行椎管内分娩镇痛组胎心率异常（心动过缓或晚期减速）的发生率高于非镇痛组。此外，胎心监护异常的发生率也与椎管内分娩镇痛方式有关。行腰硬联合阻滞分娩镇痛后胎心监护异常的发生率较单纯硬膜外分娩镇痛高，这可能与腰硬联合阻滞的作用机制有关，局麻药通过与脊神经快速结合，达到即刻减轻疼痛的作用，这一作用会使抑制宫缩的激素（肾上腺素等）在血浆中的浓度迅速降低，从而引起子宫张力增加，导致子宫收缩过速，增加子宫血管阻力，降低胎儿氧合，导致胎心监护异常。虽然上述研究发现椎管内分娩镇痛会引起胎心率异常，但除引起母体不良反应外，椎管内分娩镇痛并没有增加新生儿不良事件的发生率。

2 对新生儿的影响

在胎儿娩出前，麻醉药物会对胎儿产生直接的影响，那么在胎儿娩出后，椎管内分娩镇痛所使用的局麻药和阿片类药物是否会对娩出后的新生儿继续产生影响？Loftus等的研究中，3组产妇分别接受了单独使用布比卡因、布比卡因复合芬太尼或布比卡因复合舒芬太尼的硬膜外分娩镇痛，结果发现，分娩时在母体和脐静脉血中可以检测到这3种药物，其中布比卡因浓度在脐静脉与母体静脉血中浓度的比值（umbilical vein/maternal vein， UV/MV）在单独使用布比卡因组为0.29，在布比卡因复合芬太尼组为0.33，在布比卡因复合舒芬太尼组为0.43；芬太尼UV/MV为0.37，舒芬太尼UV/MV为0.81，并且舒芬太尼的UV和MV药物浓度之间存在很强的统计学相关性。Poter等的研究中，产妇使用罗哌卡因进行硬膜外分娩镇痛，分娩时在脐静脉血中能够检测到罗哌卡因，脐静脉血中罗哌卡因浓度为（0.09±0.08） mg/L，并未发现罗哌卡因浓度跟新生儿神经行为评分之间存在关联。在一则病例报道中，一例孕39周的产妇使用0.06%布比卡因和2 mg/L芬太尼的混合液进行硬膜外分娩镇痛，分娩后24 h，仍可在母亲和新生儿的尿液中检测到芬太尼。

尽管新生儿体内可检测到硬膜外分娩镇痛所使用的麻醉药物，但与静脉使用麻醉药物相比，椎管内分娩镇痛的不良影响并不严重。一项Meta分析显示，椎管内分娩镇痛组新生儿1 min Apgar评分<7分的比例显著低于静脉注射哌替啶组。另有研究显示，与静脉使用阿片类药物相比，椎管内分娩镇痛在新生儿Apgar评分、神经行为变化和酸碱状态等方面的结果更好，在高危产妇中尤其如此。David和Rosen的研究中，与其他镇痛方式相比，硬膜外分娩镇痛后出生的低体重新生儿第1周死亡率更低。另一项针对预估胎儿体重<1.5 kg的孕妇的研究也发现，与肌内注射曲马多镇痛相比，硬膜外分娩镇痛后新生儿的1 min Apgar评分更高，新生儿脐血酸血症更少，血葡萄糖和钙的水平更高。

但是最近也有一项基于23 272例产妇的观察性研究显示，低风险产妇接受硬膜外分娩镇痛与新生儿低Apgar评分和更高的新生儿重症病房入住率相关，据推测这可能与硬膜外分娩镇痛导致母体发热增加和产程延长等有关。瑞典的一项大样本回顾性研究在倾向性匹配分析后也发现了类似结果。硬膜外分娩镇痛与新生儿Apgar评分之间的关系还存在争议，有待更多高质量的研究加以证实。

3 对儿童的影响     

麻醉药物对发育中的大脑是否会产生潜在的不良影响一直备受关注，且饱受争议。在一项基于人口的出生队列研究中，共纳入了4 684例经阴道分娩的产妇，其中1 495例接受了椎管内分娩镇痛，结果表明，在分娩期间使用椎管内分娩镇痛与儿童时期（19岁之前诊断出的）学习障碍之间没有独立的相关性。一项大型研究对147 895例儿童进行随访观察，其中109 719例儿童的母亲在分娩时使用了硬膜外分娩镇痛，结果发现，这些儿童中1.9%被诊断为ASD，而未接受硬膜外分娩镇痛的孕妇分娩的儿童中仅有1.3%被诊断为ASD。在校正协变量之后，仍发现硬膜外分娩镇痛组增加了37%的ASD发生风险，并且该风险随着镇痛持续时间的延长而增加。该研究结果引起了极大的反响，美国产科麻醉和围手术学会、ASA和小儿麻醉学会等五大学会随后发布紧急声明：硬膜外阻滞不会引起ASD，对产妇和婴儿都是安全的。该研究也被不少学者批评为没有考虑到ASD的社会经济、遗传和医疗风险因素，更没有考虑到硬膜外分娩镇痛期间的管理。在另一项基于加拿大人群的纵向队列研究中，共纳入了123 175例产妇，其中47 011例接受了硬膜外分娩镇痛，结果却并未发现硬膜外分娩镇痛与子代ASD风险增加有关。

4 间接影响

椎管内分娩镇痛除了通过麻醉药物直接对胎儿/新生儿产生影响外，还可能通过改变产程进展或母体状态来间接发挥影响，主要包括以下几个方面。

4.1　通过增加器械助产率来产生影响

与静脉应用阿片类药物相比，椎管内分娩镇痛不会增加剖宫产率，但具有增加器械助产的可能性。与椎管内分娩镇痛相关的器械助产率增加引起了对产伤风险的顾虑。研究表明，大多数新生儿产伤（包括头部受伤）都是由阴道器械助产造成的，因此建议只有经过充分培训的专业人员才能进行器械助产分娩。

另有研究调查了器械助产后儿童的长期结局。在一项对52 282例儿童进行的早期回顾性队列研究中，研究者对他们在17岁时进行了智力测试和体检。在调整混杂因素后，负压、产钳助产和自然分娩后的平均智力得分差异无统计学意义，虽然产钳或负压助产后的儿童与自然分娩后的儿童相比有功能障碍，但差异很小。作者得出结论：负压和产钳助产分娩并不会增加长期的身体功能和认知的障碍。在随后一项前瞻性队列研究中，393例儿童在手术（阴道器械助产或剖宫产）分娩后5年接受了随访，结果表明，无论何种分娩方式，神经发育异常的发病率均较低，差异没有统计学意义。

因此，根据现有的研究证据认为：椎管内分娩镇痛虽然会增加器械助产和产伤的发生率，但并不会对儿童的长期结局产生显著的不利影响。而在椎管内分娩镇痛期间如何减少器械助产率仍是一个值得关注的问题。

4.2　通过增加产时发热来产生影响

接受椎管内分娩镇痛的产妇更容易出现产时发热，其潜在机制目前尚不清楚，而产时发热又与较差的新生儿结局有关。产时发热产妇的新生儿Apgar评分更低，新生儿发病率（如窒息、癫痫和脓毒症）更高，需要更多的复苏或心肺复苏，其新生儿ICU的入住率也更高。

由于椎管内分娩镇痛会增加产时发热的风险，因此椎管内分娩镇痛可能会通过升高产妇体温对新生儿产生不良影响。事实上，一项针对接受硬膜外分娩镇痛的低风险女性的观察性研究发现，产时发热（>37.5℃）与不良新生儿结局相关，且两者之间存在显著的线性相关，即经历不良结局的新生儿比例随着与硬膜外相关母体体温的升高而增加。另有一项研究报道，产时发热与较低的Apgar评分（5 min Apgar评分<7分）及新生儿脑病的发生风险增加相关，但分娩镇痛的使用仅与较低的Apgar评分有关。

在一项纳入了37 786例足月、阴道分娩的初产妇的大型回顾性研究中，有19 968例产妇接受了硬膜外分娩镇痛（52.8%），通过倾向评分匹配后，硬膜外分娩镇痛组的新生儿感染率（包括脓毒症、非特异性感染等）高于非分娩镇痛组；此外，在硬膜外分娩镇痛的产妇中，产时发热与绒毛膜羊膜炎发生率的增加相关。该研究结果认为，硬膜外分娩镇痛与新生儿感染发生率增加相关，但不增加新生儿的死亡率和住院时间。这项研究也受到了不少学者的质疑，如研究对新生儿脓毒症的诊断标准不够具体，次要临床结局的胎盘病理诊断送检率太低（16.5%和6.6%），而且采用的倾向性匹配方法中纳入的临床变量不足，例如无产前抗生素预防性使用的因素等。一项Meta分析认为，硬膜外分娩镇痛会增加母体发热的发生及抗生素的使用，但研究数据质量均较低，仍无法得出是否会增加新生儿脓毒症风险的明确结论。

4.3　通过影响PPD来产生影响

PPD是一种常见的与分娩相关的心理并发症，发生率为10%~20%。PPD不仅影响母亲的心理健康，且会造成婴幼儿发育迟缓、认知和情感障碍。多数现有研究报告称，母亲的PPD与儿童后期的认知发展较差有关。同时表明，预防PPD是优化婴幼儿认知发展的潜在策略。

现已确定多种因素会导致PPD的发生，而分娩时的剧烈疼痛是其中一个重要的危险因素。一项多中心前瞻性的队列研究发现，分娩后急性疼痛的严重程度可以预测PPD的发生风险。

PPD的预防与治疗均较困难，目前尚无有效措施，但是近年有研究发现，椎管内分娩镇痛能够降低PPD的发生率。一项多中心研究发现，硬膜外分娩镇痛降低了分娩后2年PPD的发生率。在一项病例对照研究中，Suhitharan等也发现未接受椎管内分娩镇痛是发生PPD的独立危险因素。但椎管内分娩镇痛能否降低PPD的发生率仍存在争议。两篇来自不同研究团队关于分娩镇痛与产后抑郁关系的Meta分析均显示硬膜外分娩镇痛的使用未降低PPD的发生风险。

考虑到母亲PPD对儿童神经认知发育的负面影响，椎管内分娩镇痛的使用有可能通过减少PPD来改善儿童的神经发育。当然，这方面的证据仍然缺乏，还需要更多设计精良的临床对照研究来证实。

5 总结

目前认为椎管内分娩镇痛不影响新生儿评分、血气分析等指标，但是对新生儿远期发育的影响尚需更多更深入的研究。由于不同研究使用的分娩镇痛方式、药物方案和浓度均不尽相同，因此仍需继续优化分娩镇痛方案，在满足产妇镇痛需求的同时，尽量减少药物对胎儿/新生儿的潜在影响。

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