尚佳教授：初探慢乙肝合并骨质疏松症的预防与治疗

随着时间的推移，HBV感染人群趋于中老龄化，患者肝性骨病发生率增高的现象逐渐引起人们关注。该疾病以骨量减少、骨质疏松为主要临床表现，是慢性肝病患者常见的并发症之一，有报道称其骨质疏松发病率达到12%～55%，而骨折发生率可高达40%。

在2023西安消化肝病论坛上，河南省人民医院尚佳教授分享了慢乙肝合并骨质疏松症的预防与治疗经验。胆相照平台特将精华整理成文，以飨读者。

一、慢乙肝与骨质疏松症的关系

1. 如何预防和治疗骨质疏松症?

骨骼健康的要素包括成骨细胞、破骨细胞、钙剂和维生素D。如果把骨骼发育的过程比喻成盖房子，那么成骨细胞是在修房子，破骨细胞是在拆房子，钙剂就是砖头，维生素D就是水泥。要修好、维护好骨略这所房子，成骨细胞、破骨细胞、钙剂、维生素D一个都不能少。

机体内骨量就像装在缸子里的水一样。正常情况下上面进水，下面流出。进水和出水保持平衡。女性开始绝经时，成骨细胞功能衰退，进水量变小，而出水不变，甚至由于破骨细胞活跃导致水流失更多，造成骨代谢负平衡，体内骨量快速流失，导致骨质疏松症。如何将水（骨量）蓄积起来呢？就需要先把出水的开关（破骨细胞）关上，再把进水的开关（成骨细胞）打开。但是这种理论上的方式在临床上暂时还无法实现。目前医学上的方法是先打开两个水龙头，让进水比出水更快。待到水位逐渐上升至正水平，再同时关掉两个水龙头，这里的“关闭”并非完全关闭，是控制在低水流的情况下，进水比出水更快。

2. 慢性乙型肝炎（CHB）合并骨质疏松的相关机制

HBV感染已成为全球关注的公共健康问题。WHO调查显示，在中国的HBV感染人群中，有2800万人需要治疗，其中700万人由于晚期肝病和罹患癌症的高风险而需要紧急治疗[1]。2015年至2030年间总共约有1000万人可因慢性肝炎相关肝硬化和肝癌死亡，其中大部分是因为乙型肝炎。随着时间的推移，HBV感染人群趋于中老龄化，患者肝性骨病发生率增高的现象逐渐引起人们关注。

CHB合并骨质疏松的机制包括直接作用机制和间接作用机制。直接作用机制包括：

1）HBV相关慢性炎症作用：慢性HBV感染可以诱导炎性细胞因子的产生，如肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1 和白细胞介素-6，均可以通过增加核因子KB受体活化因子配体（RANKL）刺激破骨细胞和骨质吸收，此外，肿瘤坏死因子-α还可以抑制成骨细胞的分化，促进其凋亡[2]。

2）HBV相关代谢综合征：HBV能够激活胆固醇调节元件结合蛋白1和过氧化物酶体增殖物激活受体转录，诱导肝细胞脂肪变性，并参与脂质和糖的转录调控，导致胰岛素抵抗和代谢综合征。CHB患者的很多合并症（糖尿病、高血压、高脂血症、肥胖、肝硬化慢性肾脏疾病、甲状腺疾病等）的发病机制可能和HBV相关代谢综合征相关，而这些合并症可能对患者的骨密度带来影响[3]。

间接作用机制包括：

1）HBV会阻碍肝内维生素D3羟化为25羟维生素D，并抑制维生素D的摄取，进而加速骨丢失和骨形成减少。

2）CHB引起机体代谢性酸中毒，导致骨钙质丢失和骨密度减低。

3）肝脏进入失代偿期，血液中雌激素的水平显著下降，会抑制成骨细胞增殖分化，增加破骨细胞活性。

3. 核苷酸类药物治疗对骨代谢的影响

当核苷酸类药物引起肾功能受累时，肾小管对磷的重吸收下降，尿磷排出增多，骨磷不断释放入血，最终导致骨矿化平衡破坏，骨密度下降[4]。

4. 乙肝肝硬化患者合并骨质疏松的研究

为了研究乙型肝炎肝硬化患者合并骨质疏松症的发生情况并探讨其发病机制，段雪飞教授牵头了一项乙肝肝硬化患者合并骨质疏松的临床研究。研究选择了乙型肝炎肝硬化患者80例作为研究组，根据年龄和性别匹配无肝病对照组80例，采用双能X线吸收法(DXA)检测骨密度，并检测骨代谢相关指标。乙型肝炎肝硬化的80例患者中，女性患者38例，男性患者42例，年龄53.0±10.2岁；无肝病对照组的80例人群中，女性40例，男性40例，年龄57.5+10.5岁。

研究结果显示：

1）两组患者发生骨量减少、骨质疏松症的差异有统计学意义（P<0.05)。肝硬化组5例患者发生脆性骨折，其中1例患者先后2次发生骨折，分别为右手腕及左踝，对照组无脆性骨折发生（表1）。

表1. 乙型肝炎肝硬化与健康对照的骨质疏松发生情况对比

2）Child评分C级患者的骨密度（BMD）较A级和B级患者下降，其中髋关节BMD的差异有统计学意义 (P<0.05)（表2）。

表2. 不同Child分级患者的BMD对比

3）Child评分C级的乙型肝炎肝硬化患者骨吸收指标β-CTX较A级和B级升高，而总25羟维生素D下降，提示随着肝硬化病情的加重，肝脏活化维生素D能力降低，骨形成减少，骨吸收率增加，骨密度下降加重（表3）。

表3. 不同Child分级患者的活化维生素D能力对比

我们研究团队也对长期应用恩替卡韦单药治疗的慢性乙型肝炎患者的骨密度变化情况进行了分析[5]。

研究纳入211例慢性乙型肝炎患者，年龄（42.36±11.10）岁、用药（2.52±1.94）年、人体质量指数（23.95±3.11）、男女比例2.25/1、肝硬化发生率35.5%、两个观察部位（腰椎L1～4与左侧股骨）低骨量的发生率分别为24.6%与29.4%。不同恩替卡韦经治时长（≥3年和< 3年）患者血清钙、磷及肾功能水平差异有统计学意义（P值均< 0.05）；单因素分析结果显示影响骨密度的因素分别为年龄、用药年数、性别、有无肝硬化（腰椎L1～4部位）和年龄、用药年数、性别（左侧股骨部位）。

纳入多因素分析后进入两个模型的变量分别为年龄（腰椎L1～4部位：OR=2.225，左股骨OR=1.660）、性别（腰椎L1～4部位：OR=3.048，左股骨OR=2.496）、用药年数（腰椎L1～4部位：OR=1.387，左侧股骨OR=1.276）。

由此我们得出结论，年龄、性别、用药年数是影响长期应用恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎患者骨密度水平的独立影响因素。年龄每增加10岁，两个观察部位发生低骨量的风险分别是原先的2.225倍和1.660倍；女性相比于男性，两个观察部位发生低骨量的风险分别为3.048倍和2.496倍；用药年数每增加1年，两个观察部位发生低骨量的风险分别是原先的1.387倍和1.276倍。年龄大、用药时间长的女性患者是发生骨密度降低的高危人群。

二、骨质疏松症现状及诊断

1. 骨质疏松症的概述

骨质疏松是一种常见的以骨密度减低、骨微组织破坏导致骨脆性及骨折风险增加为主要特点的全身骨疾病。全世界每3秒钟就有一例骨质疏松性骨折发生。女性一生发生骨质疏松性骨折的危险性（40%）高于乳腺癌、子宫内膜癌和卵巢癌的总和。男性一生发生骨质疏松性骨折的危险性（13%）高于前列腺癌。

骨质疏松症分为原发性骨质疏松症和继发性骨质疏松症。原发性骨质疏松症包括：绝经后骨质疏松症(I型)，一般发生在女性绝经后5~10年内；老年骨质疏松症(II型)一般指70岁以后发生的骨质疏松；特发性骨质疏松症，主要发生在青少年，病因尚未明确。继发性骨质疏松症是指由任何影响骨代谢的疾病和/或药物及其他明确病因导致的骨质疏松，包括应用核苷（酸）类似物导致的骨质疏松症。

2. 骨质疏松症的临床表现

骨质疏松症的特点为高隐蔽性，不易被察觉，容易被忽略。临床表现主要包括以下四种：

1）疼痛：腰背疼痛或全身骨痛。以腰背痛多见，占疼痛者的70%-80%，一般骨量丢失12%以上即可出现骨痛。严重时翻身、起坐、行走困难。

2）脊柱变形：表现为椎体压缩性骨折。骨质疏松严重时可有身高变矮和驼背，脊柱畸形和伸展受限。脊椎压缩性骨折约有20%-50%的病人无明显症状。

3）骨折：一般骨量丢失20%以上即发生骨折。骨折发生频率最高的部位是脊椎、腹部和前臂远端。发生一次脆性骨折后，再次发生风险明显增加。

4）心理异常及生活质量下降。

3. 骨质疏松症的诊断

骨质疏松症的诊断基于骨密度测定。DXA测量的骨密度是目前通用的骨质疏松症诊断指标。DXA测量部位是中轴骨（腰椎1-4、股骨颈或全髋或桡骨远端1/3）。诊断主要依靠的是T值，即（实测值-同种族同性别正常青年人峰值骨密度)/同种族同性别正常青年人峰值骨密度的标准差。诊断分级如表4所示。

表4. 骨质疏松症的诊断分级

对于儿童、绝经前女性和50岁以下男性，其骨密度水平的判断建议用同种族的Z值表示。Z值=(骨密度测定值-同种族同性别同龄人骨密度均值)/同种族同性别同龄人骨密度标准差。将Z值≤-2.0视为“低于同年龄段预期范围”或低骨量。

4. 骨密度测定的临床指征

符合以下任何一条，建议行骨密度测定：

1）女性55岁以上和男性60岁以上，无论是否有其他骨质疏松危险因素；

2）女性55岁以下和男性65岁以下，有一个或多个骨质疏松危险因素；

3）有脆性骨折史的成年人；

4）各种原因引起的性激素水平低下的成年人；

5）X线摄片已有骨质疏松改变者；

6）接受骨质疏松治疗、进行疗效监测者；

7）有影响骨代谢疾病或使用影响骨代谢药物史者；

8）IOF骨质疏松症一分钟测试题回答结果阳性者；

9）OSTA结果≤-1者。

三、骨质疏松症的治疗

骨质疏松症的预防和治疗策略为基础措施联合药物干预。

1. 基础措施

基础措施包括调整生活方式（营养，运动，日晒，戒除不良嗜好，注意药物使用等）。定期应用骨健康基础补充剂（钙剂和维生素D）。预防跌倒（加强保护措施）。

2. 药物干预

具备以下情况之一者，均需考虑药物治疗。

1）骨质疏松症患者（骨密度T值<-2.5），无论是否有过骨折；

2）骨量低下患者（骨密度-2.5<t值<-1.0）并存在一项以上骨质疏松危险因素，无论是否有过骨折；

3）无骨密度测定条件时，具备以下情况之一者，也考虑药物治疗：已发生过脆性骨折；OSTA筛查为“高风险”；FRAX工具计算出髋部骨折概率≥3%或任何重要的骨质疏松骨折发生概率≥20%。

常见抗骨质疏松药物包括：

1）骨吸收抑制剂：双磷酸盐（首选用药，是目前临床上应用最为广泛的抗骨质疏松症药物）、降钙素类、雄激素类（盐酸雷洛昔芬）、选择性雌激素受体调节剂类、RANK配体。

2）骨形成刺激剂：甲状旁腺激素相关肽（特立帕肽）。

3）骨矿化促进剂：活性维生素D及其类似物、钙剂。

4）其他辅助用药：阿法骨化醇胶囊、锶盐、维生素K2（四烯甲萘醌）。

四、总  结

慢乙肝患者的骨骼健康不容忽视，尤其是长期服用核苷（酸）类似物的患者，要及时进行抗骨质疏松治疗。骨质疏松症治疗药物依照机制分为: 骨骼健康基础用药、抑制骨吸收药物、促骨形成药物以及其他机制药物。骨质疏松症的预防和治疗策略包括基础措施和药物干预，钙和维生素D是基础，抗骨质疏松药物要合理选择。双磷酸盐是目前临床上应用最为广泛的抗骨质疏松症药物。患者依从性、药物疗程以及疗效的监测（骨密度、骨转换标志物、影像学检查）是治疗成功的关键。

参考文献 上下滑动查看

[1] Liu J, Liang W, Jing W, et al. Countdown to 2030: eliminating hepatitis B disease, China[J]. Bull World Health Organ, 2019, 97(3): 230-238.

[2] Byrne D D, Newcomb C W, Carbonari D M, et al. Risk of hip fracture associated with untreated and treated chronic hepatitis B  virus infection[J]. J Hepatol, 2014, 61(2): 210-218.

[3] Kim K H, Shin H J, Kim K, et al. Hepatitis B virus X protein induces hepatic steatosis via transcriptional  activation of SREBP1 and PPARgamma[J]. Gastroenterology, 2007, 132(5): 1955-1967.

[4] Wei M T, Le AK, Chang M S, et al. Antiviral therapy and the development of osteopenia/osteoporosis among Asians  with chronic hepatitis B[J]. J Med Virol, 2019, 91(7): 1288-1294.

[5] 尚佳,宁会彬,靳慧鸣,李宽,彭真. 211例长期应用恩替卡韦单药治疗的慢性乙型肝炎患者骨密度变化情况及其影响因素分析[J]. 中华肝脏病杂志, 2021, (3): 234-239.

专家简介

尚佳 教授

▪二级教授、硕士生导师

▪河南省人民医院感染科主任医师

▪中国医师协会感染病分会副会长

▪中华医学会肝病学分会常务委员

▪中华医学会感染病学分会常务委员

▪中国研究型医院学会感染病学专业委员会常务委员

▪中国医药教育协会肝病专业委员会副主任委员

▪中国医院协会抗菌药物合理应用工作委员会常务委员

▪河南省医学会感染病学分会主任委员

▪河南省医学会肝病学分会副主任委员

▪2019年“国之名医-卓越建树”荣誉获得者

整理/肝胆相照平台 审校/尚佳教授

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