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自然流产的防治

来源：泰然健康网时间：2024年11月28日 06:34

据统计，我国自然流产发生率为15%。自然流产是指妊娠不足28周，胎儿体重不足1000g终止妊娠者，自1977年开始至今，WHO对自然流产的定义为：妊娠20~22周以前终止妊娠，胎儿体重小于500g。在临床实践中绝大部分流产（包括突发性流产），均发生在妊娠早期。早期流产为妊娠12周内，中期流产为妊娠12~22周，晚期流产为妊娠 22~28周。习惯性流产是指三次或以上的自然流产，占流产总数的0.5%-3%。

复发性流产即两次或两次以上的自然流产，约占流产总数的5%。基因异常、解剖结构异常、自身免疫性疾病、感染、内分泌疾病等为发病原因。近几年，复发性流产在国际上越来越受到重视，美国、欧洲等妇产科协会对复发性流产均定义为两次或两次以上的自然流产。此类患者由于反复刮宫，致使子宫内膜非常薄，且宫腔粘连，治疗较困难。

染色体异常

主要分为胚胎染色体异常和夫妇双方染色体异常。国内外学者对420例胚胎染色体核型分析结果显示，54%正常，46%核型异常，其中早期流产核型异常占53%，晚期流产占36%。说明流产发生的越早，胚胎染色体异常的几率越大

染色体数目异常中三体占52%。三体包括13号、16号、18号、21号、22号，其中21（号）三体（先天畸形）可以足月分娩，其他的三体均表现为流产或早产。18号三体在中孕期会出现羊水过多，经羊水穿刺后发现异常，大部分孕妇会流产。其它还有45X单体、多倍体，单体染色体等。

复发性流产患者绒毛很难培养成功，即使成功，也会出现感染等并发症。尤其46X，很易出现母源性感染。笔者所在生殖中心使用胚胎染色体FISH诊断技术，用于筛查最常见的八对染色体，以及CGH芯片扫查和结构异常的诊断（最常见的结构异常为平行异位、罗氏异位、嵌合体）

本病病因未明，发病因素可能与夫妻双方自身因素有关，比如：女方的年龄、女方激素水平等。有报道认为，来源于母源性的比例占到42.8%。因为精子通过阴道、宫颈、子宫、经过输卵管后与卵子相遇，本身就是优胜劣汰的过程。夫妇染色体的异常，在复发性流产夫妇中占3.2%，在正常夫妇中占0.2%，常见的染色体异常有平衡异位、罗氏异位和倒位。针对复发性流产、反复性胚胎染色体异常的患者，需要做试管婴儿，做胚胎筛选，做移植前的遗传学诊断。

黄体功能不全

黄体功能不全可以引起妊娠蜕膜反应，或者影响孕卵着床。黄体功能不全没有诊断金标准，既往使用内膜活检，因内膜的分布是不一致的，所以在诊断上会有误差。双向基础体温的诊断方式，即LH峰后至月经期高温向小于13天，诊断黄体功能不全，黄体孕酮低于10个NG/ML，黄体酮的分泌为脉冲式的，所以单纯检测孕酮，也是有一定误差的。

黄体功能不足的病因有以下几点：零星排卵引起；LH峰的不足，可以发生黄体功能不全，或者卵胞黄素化的膜破裂综合征。所以，针对黄体功能不全的治疗的方式有：促进卵胞发育，使用克罗米芬、HMG；促进月经中期LH峰的形成，即检测卵巢成熟时， HCG5000-10000IU肌肉注射；黄体功能刺激疗法，基础体温上升后，给予HCT1000-2000单位，肌肉注射共五次；完全的黄体功能的替代疗法，即排卵后每日应用黄体酮，共使用10-14天。黄体酮使用剂量为40mg。药物可以选择达芙通、黄体酮，阴道用的黄体酮浓度稍高。

母体内分泌异常

PCOS患者复发性流产的发生率较高。可能跟卵子质量、子宫内膜容受性的降低有关。56%的PCOS患者，LH峰呈高分泌状态，高浓度LH导致软骨细胞第二次减数分裂过早的完成，软骨细胞过早成熟，从而影响受精和着床。另一方面，高雄激素血症，高胰岛素血症，也会导致异常。治疗上最重要的是控制体重，对有高胰岛素血症的患者需要使用二甲双胍，孕期要用黄体支持。PCOS患者合并有凝学功能异常，比如说肽因子升高，在妊娠期易致小血栓，胎盘的小血栓形成后会影响胎儿的血供。

高泌乳素血症在反复流产中占17%-25%，导致黄体功能不全。黄体细胞存在泌乳素受体，高泌乳素抑制颗粒细胞黄素化和沉积。大剂量泌乳素可以减少胎盘HCG的分泌，但是过低也可导致绒毛反应较差，所以要维持泌乳素在的正常水平。目前对于高泌乳素血症与复发性流产的关系尚存在争议。孕酮诱导的封闭因子可以对妊娠起到保护的作用，雌激素、孕激素、泌乳素等性激素对维持免疫也是非常重要的。

高泌乳素血症需用溴隐停控制，首剂用半片，渐适应后添加到一片或两片，需根据患者的泌乳素水平调整。高泌乳素血症患者治疗时，服用溴隐停降泌乳素不要降得太低，维持到最小剂量后持续服用。如果使用溴隐停把泌乳素降到正常，停药后易反弹。
有研究结果显示：复发性流产患者24例，于妊娠早期服用溴隐停，22例没有使用溴隐停。活胎率在治疗组是85.7%，未治疗组52.4%。流产率治疗组是14.3%，未治疗组47.6%，有统计学意义。因此建议，使用高泌乳素治疗复发性流产的患者，于妊娠12周前使用溴隐停，妊娠12周后停药。

50-60年代认为甲状腺易致流产，经用放射免疫检测法发现，甲状腺功能和复发性流产没有直接关系，复发性流产与甲状腺抗体的存在相关，而此类患者甲状腺T3、T4、TSH的水平正常，可能是与自身免疫激活，尤其是T细胞相关。所以检测甲状腺功能时，一定要检测甲状腺抗体，即甲状腺球蛋白抗体,如果升高，则需要检测TSH（TSH在妊娠早期，需维持在≤2.5国际单位/毫升），到孕中期后，根据甲状腺治疗干预法进行调整。

临床或控制满意的糖尿病不会导致复发性流产，但未经控制的胰岛素依赖性糖尿病，自然流产率增加。

解剖结构异常

子宫畸形包括单角子宫、双角子宫、双子宫、子宫纵膈。自然流产中15%-20%与子宫畸形相关（尤其是不完全纵膈，可以导致子宫内膜发育不良，对甾体激素不敏感）。有研究显示48例合并子宫纵膈的复发性流产的患者，宫腔镜手术后足月妊娠率明显提高。子宫不全纵膈的诊断需与双角子宫鉴别，造影显示双角子宫的形态，但需使用宫腔镜联合B超检查，甚至腹腔镜诊断。大部分做造影诊断双角子宫，在腹腔镜的诊断下，基本上都是不完全的子宫纵膈，都可以进行矫正。

宫腔粘连可以导致宫腔体积的缩小，对甾体激素应答下降，需进行宫腔粘连松解。临床上因宫腔粘连引起的复发性流产很少，因复发性流产反复清宫导致了宫腔粘连较多。经统计发现超一半的复发性流产的患者都合并不同程度的宫腔粘连。所以针对这部分患者需要进行宫腔镜检查，对微小粘连进行清除，重度粘连应进行手术，这部分患者经常伴发子宫内膜变薄。

宫颈机能不全主要是晚期流产和早产占复发性流产8%。国内诊断标准是非孕期时，8号扩张器通过宫颈无阻力；孕期时，出现无痛性宫颈管消失、宫口扩张，孕12周时宫颈径线长度≥2.5cm，宽度≤3.2cm，内径≤0.5cm，B超发现宫颈口开大2.5cm以上，宫颈长度小于2.5cm，内径≥0.5cm，都要进行宫颈环扎，包括预防性环扎和紧急环扎。孕早期做B超发现以后需做紧急环扎。

子宫肌瘤与复发性流产的关系不确定，占据宫腔的黏膜下肌瘤需手术干预，肌壁间肌瘤、直径大于5cm的肌瘤、多发性肌瘤也应该给予手术剔除。需要考虑肌瘤的位置和手术医师的技巧，术中要防止宫腔粘连。

生殖道感染

主要是细菌性阴道病导致晚期流产及早产的发生率升高。此外，砂眼衣原体、支原体导致子宫内膜炎或宫颈管炎。在病毒四项检测中，仅慢性单纯病毒可能与复发性流产更相关。

生殖道感染需要防止过渡治疗，部分支原体、衣原体整合到细胞核中，进行治疗后三个月转阴随后又转阳，不需反复治疗。只要患者没有症状，就可以继续妊娠。

免疫功能异常

免疫功能异常包括自体免疫和同种免疫。

自体免疫主要包括抗磷脂抗体综合征，是指抗心磷脂抗体阳性伴血栓形成或病理妊娠的一种临床征象。抗磷脂抗体干扰了胎盘合体滋养的形成，导致蜕膜血管病变，血栓形成，引起蜕膜的炎症反应，导致流产。

治病机理为：外侧细胞膜在正常情况下是白色的，指磷脂部分没有抗原性，在肌体受到炎症或外界刺激时，黑色具有抗原性的磷脂就暴露在细胞膜外侧，致抗磷脂抗体产生。抗磷脂抗体和抗原复合后，可以引起滋养层和内皮细胞损伤，导致小血栓的形成。

抗磷脂抗体的诊断需要临床或实验室标准。

临床标准是一次或多次确诊的血栓，包括静脉、动脉和小血管血栓；此外还有妊娠并发症，包括≥3次孕10周以内的妊娠丢失、≥1次孕10周的胎儿死亡，以及至少1次由于先兆流产或胎盘功能不全所致的早产。

实验室标准是检测抗磷脂抗体包括IgG、IgM、IgA，国际上抗磷脂抗体共识标准是指：中度以上的水平，至少是抗磷脂抗体达到40IU/毫升，北医三院为12IU/毫升（各医院检测方式和试剂不同），至少要达到24IU/毫升即可诊断。抗磷脂抗体特异性不高，在发热、感冒等情况下也可以一过性升高。此外，狼疮抗体因子良性，β糖蛋白抗体即IgG、IgM低度大于正常值可诊断。实验室检测中，因抗体是有波动的，所以两次检查需间隔6周（有人提出间隔12周），至少重复两次才能诊断。

治疗上可以使用肝素，可抑制β糖蛋白，与抗磷脂抗体结合，恢复受损的滋养层，阻断抗磷脂抗体对蜕膜母体的激活；肝素可以和抗磷脂抗体结合，阻止抗原抗体复合物的形成，切断对内皮细胞和滋养层细胞的影响，肝素使用剂量依据病人的抗磷脂抗体水平调节，孕前两个月可以给患者预防性使用；阿司匹林可以抑制血小板的聚集，升高白介素3，促进滋养细胞的增生和侵蚀，阿司匹林25mg-75mg/天，于月经第五天开始，如果患者月经期并没有因为服用阿司匹林致月经量增加，也可以在经期使用，使用时需调节血小板聚集度；强的松是免疫抑制作用，预防用量5mg/天，需用小剂量（超过7.5mg，抑制肾上腺皮质激素是有作用的）。整个孕期需监测心磷脂抗体，血小板的聚集度和RGT，如果转阴以后即可停药。此外，注射免疫球蛋白、硫酸羟氯喹也是免疫的调节剂，整个孕期都可使用。

免疫球蛋白增加自身抗体的清除率，通过与B细胞抗原受体结合以及调节受体，减少抗磷脂抗体的产生，通过FC受体的阻断减少抗磷脂抗体对血小板的结合与激活。免疫性球蛋白又称丙种球蛋白，治疗优点是不需做复杂的免疫学检查，对淋巴细胞主动免疫，对肝素联合阿司匹林或强的松治疗失败的患者也有效。国际上报道的用量也是不一致的，一般采用最小剂量，即从妊娠开始免疫球蛋白注射，或者妊娠当月用到孕16周，每次每公斤体重300mg，共五天，每三周一个疗程。缺点是费用贵。

同种免疫病因不清。治疗上使用无关第三个体的免疫原，在静脉血中提取淋巴细胞注入患者前壁的治疗方式。2006年上海复发性流产国际共识会议上，有提出改良的免疫淋巴细胞的治疗，即间隔三周，2次/疗程。

在传统的免疫治疗过程中，封闭抗体为阴性，即可进行免疫治疗。目前对封闭抗体和免疫治疗的争议是非常大的，美国基本上废弃了免疫治疗。欧洲也有一部分医疗机构不用。去年西班牙免疫生殖年会上，有专家提议如果结果为两次连续阴性可重复使用。所以现在真正的封闭抗体的检测方法有很多，有ELISA方法，还有细胞独化实验的方法，方法有很多（等）。

易栓症是由于多种凝血机制紊乱成形成血栓的一组症候群，有肾静脉血栓和肺栓塞，遗传性的易栓症包括五因子、凝血素的基因突变，还有蛋白C、蛋白S及凝血酶的缺乏。获得性易栓症主要磷脂抗体综合征、红斑狼疮、结缔组织病会导致血栓的形成。治疗上应用大量B族维生素，维生素B6 6mg/日，叶酸0.4mg-1mg/日，维生素B12，250μg。在孕前需控制半谷氨酸到正常水平。

抗凝血酶是在肝脏和内皮合成的抗凝血剂，它对凝血酶、凝血因子，与亲和的组织有抑制的作用。抗凝血酶缺乏也具有易栓性。目前易栓症与反复流产关系是有争议的，但对于一些检测到的一些因子，可以考虑给予治疗。

其他因素

男性精液的异常包括少精，易致胚胎异常。男性精液异常诊断缺乏标准，包括精子的DNA碎片的检测，无法肯定其检测价值。需继续研究，发现外染色体微缺失与流产有关，但是用常规外染色体缺失的检测还检测不到，特异的检测方法才能检测出。

生活方式，吸烟是最重要的，包括被动吸烟（二手烟）。对精子和卵子的质量影响比较大。精神紧张也是其中因素之一，目前针对（建议）对复发性流产提及关怀治疗，要给患者高度的精神上的关怀。

【病例分析】女性35岁，自然流产三次。平素月经规则，无复发性流产病史，妇科检查无异常。体检：夫妻双方染色体正常，激素水平正常，甲状腺激素和抗体是正常的，凝血功能正常，酮-D-谷氨酸水平正常，β糖蛋白、IgM略高于正常，再次复查后正常，之后未再检查。怀孕后再次自然流产。

【诊治经过】再次检测β糖蛋白，IgM仍稍高，即可诊断。使用强的松5mg，阿司匹林75mg，口服两个月以后怀孕，怀孕后继续给强的松、阿司匹林、地曲孕酮支持。孕3个月时检测β糖蛋白、IGM阴性，即停用强的松。孕26周后，β糖蛋白有再次升高的趋势，孕30周升高，再次用强的松5mg，临产前一周停用阿司匹林，停药后四天临产，足月顺产一女婴。无产后出血。抗磷脂抗体的诊断一定要复查，一次诊断不够，需至少检测五次，降低漏诊率。

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