生酮饮食

何谓癫痫

癫痫（epilepsy）是大脑神经元突发性异常放电导致短暂的大脑功能障碍的一种慢性疾病。而癫痫发作，是指脑神经元异常和过度同步化放电所造成的临床现象，其特征是突然和一过性症状。由于异常放电的神经元在大脑中的部位不同而有多种多样的表现，可以是运动感觉精神或自主神经的伴有或不伴有意识或警觉程度的变化。

何谓饮食疗法

国际上普遍认为新型抗癫痫仅对30－40%的难治性癫痫儿童对有效（发作减少50%以上）；而生酮饮食对50-80%的难治性癫痫儿童对有效，30%的儿童可减少90%的发作，10-20%的患者可完全控制发作，故其疗效类似或略高于当下任何一种新型抗癫痫药。通常接受饮食治疗的年龄是1-10岁，但不排除其他年龄患者试用。许多患者能减少抗癫痫药的应用，减少药物副作用，并能改善认知和行为障碍。

自从1921年生酮饮食被首次应用于癫痫治疗以来，它已被证明是一种有效的疗法。但随着新抗癫痫药的出现，人们对它的热情开始减低，然而近二十年来，尽管各种新型抗癫痫药的不断问世，人们发现这些药物并不能治愈所有的癫痫，难治性癫痫的比例始终在30%左右，于是生酮饮食作为一种有效的疗法又得到了人们的重视。

有些医生曾经认为：生酮饮食由于特殊的食物比例配置，较难坚持，但实际上当癫痫发作控制后，患者多能良好耐受。

有些医生把生酮饮食当作多种治疗无效后的最后选择，事实上当癫痫患者对两或三种抗癫痫药无反应的时候，生酮饮食就可以考虑适用了。对某些特殊癫痫发作的患者如：肌阵挛、失张力发作癫痫，生酮饮食可以作为首选疗法。而在很多药物治疗无效后，它确实还有效。有研究发现：即使在6种抗癫痫药物治疗无效的情况下，30%的患者在治疗1年后仍能减少90%的发作。

有些医生认为生酮饮食是一个高脂饮食，可能会引起高脂血症、心脏病和中风。实际上还没有发现增加心脏病和中风发病风险的证据。 [1]

早在19世纪20年代，美国医生Hugh Conklin采用禁食而不禁水的办法治疗癫痫患儿，取得了很高的治疗成功率，较多患者很长时间无癫痫发作。

1921年，美国Mayo Clinic的Wilder 医生首先提出一种生酮饮食（高脂肪、低碳水化合物饮食）可模拟饥饿的代谢效果。

1924年美国Peterman医生报道，应用该生酮饮食最初治疗的17例病人中有10例癫痫发作完全控制，其中9例仅用生酮饮食。

1939年新的抗癫痫药物苯妥因（大仑丁）问世，癫痫新的药物治疗时代开始了，与药物比较，生酮饮食相对复杂、昂贵。当苯巴比妥以及苯妥英钠治疗癫痫有效时，人们对饮食治疗的兴趣就减退了。

20世纪90年代早期：生酮治疗新时代的开始得益于一位好莱坞制片人――亚伯拉罕，他的儿子查理患顽固性癫痫，花费10万美元经多种药物和其他治疗无效，医生告知患者预后为持续癫痫发作、进行性发育衰退。然后他得知生酮饮食疗法，到约翰霍普斯金医院开始了饮食治疗，不服药物，取得了完全无癫痫发作的效果，并坚持生酮饮食多年，能上学，过着正常幸福的生活。为了让更多的父母知道生酮饮食，亚伯拉罕创立了查理基金，出版了一部生酮饮食的专著，为病人和医生拍了一部关于生酮饮食的电影，拍了部电视版的电影“先采用无害的方法”，还资助了一个由7个中心参与的生酮饮食研究。

1996年起，约翰霍普斯金医院的作者报道了150例癫痫患儿，采用生酮饮食治疗3，6，12月，以及3到6年随访情况。结果很有戏剧性。自1920年代以来，对不同的年龄组、不同的癫痫频率、不同的国家报道的生酮饮食的疗效结果基本一致。生酮疗法在世界范围内已得到较广泛的开展，已有45个国家约80个中心可提供生酮饮食治疗。 [2]

代谢

在进食过程中，葡萄糖通过促进葡萄糖转运载体（facilitated glucose transporter，GLUT1）进入脑部。在禁食过程中，脂肪酸为肌肉和其他组织提供能量，但它不能进入脑部。由脂肪酸产生的酮体和肝脏中的生酮氨基酸（ketogenic amino acids，ketogenesis）通过转运载体（MCT1 transporter）进入大脑为其提供另一种能量。“酮体”包含了3种成分：乙酰乙酸, β-羟丁酸, 丙酮。新生儿、幼童较成人更易产生和利用脑部酮体3-4倍。 [3]

生酮饮食机制

生酮饮食是一个高脂、低碳水化合物和适当蛋白质的饮食，它模拟了人体饥饿的状态。脂肪代谢产生的酮体作为另一种身体能量的供给源可以产生对脑部的抗惊厥作用。其具体的抗惊厥机制还不清楚。一般认为可能有以下几方面

1． 改变脑的能量代谢方式。

2． 改变细胞特性，降低兴奋性和,缓冲癫痫样放电。

适应症

适用于所有年龄段的各种发作类型的难治性癫痫患者。 [4]

疗效最好的癫痫综合症有：严重婴儿肌阵挛性癫痫、肌阵挛失张力癫痫。

疗效较好的的癫痫综合症有：婴儿痉挛症、结节性硬化。

文献报道有效的的癫痫综合症有：Lafora 疾病，获得性癫痫失语症，亚急性硬化性全脑炎。

个案报道有效的疾病有：磷酸果糖激酶缺乏症，Ⅴ型糖原病，线粒体呼吸链复杂疾病。

（2）GLUT1缺乏症(Glucose transporter deficiency syndrome, 葡萄糖载体缺乏症)

由于葡萄糖不能进入脑内，导致癫痫发作、发育迟缓和复杂的运动障碍。

（3）PDH缺乏症（Pyruvate dehydrogenase deficiency），丙酮酸脱氢酶缺乏症，丙酮酸盐不能代谢或乙酰辅酶A导致严重的发育障碍和乳酸酸中毒。

以上两者（2，3）为首选治疗。

生酮饮食加高强度间歇训练法，提高了志愿者的依从性，降低了体重和腹围，效果比常规饮食组好。 [6]

禁忌症

由于生酮饮食是以脂肪取代葡萄糖作为能量来源的疗法，故凡是患有脂肪酸转运和氧化障碍的疾病均是禁忌症。

绝对禁忌症

短链酰基脱氢酶缺乏症

长链 3-羟基脂酰辅酶缺乏症

中链3-羟基脂酰辅酶缺乏症

以上患者主要表现为发育迟缓，心肌病，低张力，运动后易疲劳，肌红蛋白尿，当患者有以上临床表现时，应做遗传代谢病筛查，以排除上述疾病。

相对禁忌症

重度营养不良者；准备手术患者；家属缺乏耐心。

一些非对照的文献报道对以下疾病可能有效：

临床状况评价

在开始生酮饮食前，需要详细的病史和检查，以评价发作类型；排除生酮饮食的禁忌症；估计易导致并发症的危险因素（如：存在肾结石、家族性血脂异常、严重肝脏疾病、慢性代谢性酸中毒、进食困难等）；另外要注意患者所服药物是否含糖，必要时更换。因此在进行初期，需要完善以下检查。

病史

实验室检查

特殊检查

发作（类型、频率）

全血细胞计数

脑电图

相关疾病

血电解质、血肌酐

肾B超

用药（癫痫药）

血转氨酶

-

饮食习惯

血乳酸,血氨

-

普通儿科检查

血肉毒碱

-

神经系统检查

血 脂

-

-

血药水平

-

初期常见问题

如果患者能产生酮症的话，一般都能耐受低血糖，如果出现神经系统症状的过分低血糖，可口服适量碳水化合物（如100－200ml橘子汁）。

查血气分析，如果PH正常，继续生酮饮食。如果PH低（非代偿性酸中毒），降低生酮饮食的比例或口服适量碳水化合物（如100－200ml橘子汁）。

酮症不足

检查是否有食用其他碳水化合物（如牙膏，饮料，含糖药物等）

恶心/呕吐

查血气分析，如果PH低且酮体高（非代偿性酸中毒），处理见上（过分酮症）；如果酮体低，查血糖。

一般为短暂性的，能在1－2周内消失。注意有无合并应用其他致嗜睡的药物（如鲁米那，安定）。

如在开始生酮饮食的早期即出现发作增多，需考虑立即停用。如果酮体在所需范围，而发作无减少，应用1-3月后，确认无效，可予葡萄糖终止生酮饮食。如果发作时间很长，予安定5－10mg静推。

维持生酮饮食

随访

在开始的阶段应与家属保持较密切的联系，直到家属对该疗法较有信心且可以稳定维持。以后可以3－6月随访一次。随访的项目包括对患儿营养状况的评估，根据身高、体重和年龄调整食物热量和成分，检测副作用，进行必要的实验室检查。（参考表5。）2岁以下或有营养障碍的患儿还应增加随访次数。

坚持服用1-3月，再评价生酮饮食是否有效。

停止生酮饮食

如果无效，应逐渐降低生酮饮食的比例，如由4：1至3：1至2：1，直到酮症消失。

如果有效，可维持生酮饮食2－3年。有报道最长服用超过10年。然后可逐渐停用。方法是每2－3月降低一次生酮饮食的比例，直到酮症消失。对于Glu-1、PDH缺乏症和结节性硬化的患者应延长治疗时间。对于发作完全控制的患者，80%的人在停止生酮饮食后仍可保持无发作。复发的危险因素包括；脑电图的癫痫放电、神经影像学的结构异常，结节性硬化。在减量过程中出现发作复发增多时，可重新回到原来的比例，大多数患者（58%）可以重新获得发作控制。

生酮饮食并不一定要求最终停止，有些家属坚持一直采用此方法进食。对于年长的儿童和青少年难以耐受4：1的比例时，降低比例为2：1或1：1维持进食有时也是有效的方法。

副作用

生酮饮食并不是完全没有风险的，应综合评价癫痫发作及大量抗癫痫药物对患儿的影响与生酮饮食副作用的利弊。

总体来说，严重的副作用很少，即使有一些轻微的副作用，大多数患儿也不需停止，但医生仍有必要对以下的副作用进行监测。

常见的短期副作用

1 恶心

2 呕吐

5 困倦

6 脱水

7 拒食

这些副作用多是一过性的，可以有效处理。

常见的远期副作用

治疗：避免液体限制

碎石（很少需要）

便秘

发生率：经常发生

诊断：临床表现

治疗：增加纤维摄入

增加液体摄入

脂肪增高

诊断：脂肪增多的体形

治疗：降低生酮饮食的比例

升高多不饱和的脂肪酸的比例

如果血脂一直升高又没有其他明确的可解释原因，建议筛查父母血脂

诊断：对照正常儿童生长表格；骨龄测定

治疗：增加蛋白质、维生素和矿物质摄入，尤其是钙 。

治疗：增加合适的钙质补充

其他生酮饮食治疗期间曾报道的副作用

副作用

样本：1066例

发生率%

呕吐

59

5.53

血脂升高

28

2.63

酸中毒

20

1.88

腹泻/便秘

20

1.88

血尿酸增高

19

1.78

肾结石

12

1.33

低血糖

9

0.84

感染率增加

8

0.75

胆结石

4

0.38

脱水

3

0.28

肝酶升高

2

0.19

蛋白丢失肠病

2

0.19

胰腺炎

1

0.09

死亡

20

1.5

-

死亡原因

报道的死亡例数

-

感染

3

-

脂质性肺炎

3

-

心跳骤停

2#

-

呼吸骤停

2

-

癫痫持续状态

2

-

胃出血

1

-

代谢衰竭

1#

# 每种病因各有1例诊断为丙酮酸脱氢酶缺乏症

其他问题

禁食或不禁食

在生酮饮食的启动期，禁食并不是必须的，它只不过能更快的使患者达到酮症，如果临床需要完全可以不禁食。

液体限制

早期的文献曾推荐限制液体摄入对生酮饮食的重要性，但当下其作用还未完全明确。且它可能增加肾结石的风险，故多数癫痫中心不推荐液体限制，而推荐在一天中少量多次饮水。

肉碱（carnitine）的补充

左旋肉碱是脂肪酸代谢必须的辅助因子，它促进并参与机体脂肪代谢，保护细胞膜的稳定性，具有多种重要的生理作用，是世界卫生组织推荐的特殊氨基酸类维生素之一。曾有文献报道在生酮饮食中产生继发性肉碱缺乏症，产生虚弱、无力、肌张力降低等症状，虽然不多，但多数癫痫中心常规进行肉碱浓度监测或常规补充(100mg/kg/d)。

与其他抗癫痫药物合用的问题

生酮饮食与抗癫痫药物的相互作用当下了解不多，尚未见到生酮饮食与抗癫痫药之间有明显相互作用的报道，生酮饮食也不会影响抗癫痫药的血药浓度。苯巴比妥、苯二氮卓类可能疗效加强。

但在启动生酮饮食的时候，一般要求继续维持原有的抗癫痫药。

理论上认为丙戊酸作为一种短链脂肪酸可能会加强脂肪酸的氧化，加重肝功能损害的风险，但最近的临床研究(Lyczkowski et al.)证实两者合用是安全的。

生酮饮食会产生一过性无症状性酸中毒，与碳酸酐酶抑制剂（乙酰唑胺、妥泰、唑尼沙胺）合用时更易降血低血碳酸氢盐浓度，因此，在治疗早期，有必要监测血碳酸氢盐浓度，产生明显症状（如呕吐、虚弱）时要适当补充碳酸氢盐，尤其是与碳酸酐酶抑制剂合用时。因此在生酮饮食有效后，可以首先考虑停用这些药物，但在开始生酮饮食的启动期则无此问题。如果生酮饮食治疗确认有效，可以考虑在1-6月内逐渐减少/停用抗癫痫药，但不要同时停用所有药物，应一次停用一种药物。如果药物副作用大，也可更早期停用。但在停用苯巴比妥和苯二氮卓类药物时要注意缓慢，因为停用它们更易引起发作反跳。

在婴儿中的使用

1岁内的患儿更易产生营养障碍和长期副作用，但也较易接受乳化的生酮饮食。因此对患儿需要更好的观察其神经生长发育，最好留在有生酮饮食经验的癫痫中心内开展。

癫痫发作是结节性硬化患者的常见症状，可见于80－90%的患者，大多在儿童期起病，约1/3的患者会发展成婴儿痉挛症。婴儿痉挛症是一个难治性癫痫综合症，患者主要表现为频繁的点头样癫痫发作，每天可达数次－数十次，言语和运动发育迟滞。在所有婴儿痉挛症患者中，结节性硬化占了10－20%。既往治疗与结节性硬化相关的婴儿痉挛症常用的方法为注射激素(ACTH)和使用抗癫痫药(vigabatrin，VGB)，两者都有较多的副作用。ACTH的主要副作用为激惹、水肿、高血压、感染增加和胃肠道出血。VGB似乎对结节性硬化特别有效，但易引起不可逆的视野缺损，且婴儿痉挛症的患者更为敏感。

除了婴儿痉挛症外，其他任何形式的癫痫发作均可见于结节性硬化，而且也常常发展为难治性癫痫。如果单一的癫痫灶可以确定的话，手术切除是个很好的选择，但这取决于是否找到这个单一病灶并能确定它与癫痫的相关性，这需要大量的术前评估检查，难度较高，费用较大，且患者常常存在多个病灶，难以确定责任病灶，故不能选择手术。

生酮饮食应用于治疗难治性癫痫已有超过80年的历史，其有效性和安全性已得到国际公认。由生酮饮食的领导者美国Johns Hopkins 医院的 Eric H. Kossoff教授主持了一项应用生酮饮食治疗12例结节性硬化患者的临床研究。结果显示：在6个月的时候，92%的患者能减少大于50%的发作次数，67%的患者能减少大于90%的发作，42%的患者能完全控制发作，仅1例患者无效。67%的患者能减少抗癫痫药物的使用。没有患者出现肾结石，症状性酸中毒和明显的高脂血症。这是一个令人鼓舞的结果，因此在2009年的国际生酮饮食研讨会上，26个专家一致认为：生酮饮食尤其适用于治疗结节性硬化患者。

Kossoff教授认为：对结节性硬化伴发难治性癫痫的患者而言，生酮饮食是一个安全、有效、副作用小的疗法。相比于手术和药物治疗而言，费用也不高，值得推广。

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