多发性硬化治疗最新进展，3 个病例全面掌握

来自 Rush 大学医学中心的 Augusto Miravalle 教授就「多发性硬化的治疗进展」做了专题报告。通过展示三个病例，指出当前临床上常面临的挑战：何时启动免疫修饰治疗（DMT），何时更换 DMT 药物及更换为何种 DMT 药物。

病例 1

从第一个病例引出对「不伴有临床症状的 MRI 新发病灶，是否应视为复发，是否应该更换 DMT 药物」这一问题的思考。多发性硬化（MS）的残疾累积可表现为两种形式：复发相关恶化（RAW）或独立于复发活动的进展（PIRA）。两种形式反映了 MS 的两种病理机制，急性炎症与「阴燃炎症」。

目前已经获批的 DMT 药物都能有效减少急性炎症，但对慢性炎症和神经变性的作用有限，而且这些药物在疾病早期疗效最佳，若太晚使用这些药物中的任何一种，获益的可能性将大幅降低。

在过去十年里，常将无疾病活动证据（NEDA）作为 MS 治疗目标，近几年 NEDA 治疗目标不断演进，为了捕捉炎症反应和神经变性的细微变化，脑容量、生物标记物（NFL、GFAP）以及认知功能均被考虑纳入 NEDA 治疗目标。目前临床上有多种 DMT 药物，包括单抗类、口服制剂和注射针剂，比较多个三期临床试验结果可以发现，单抗类药物在抑制 MRI 活动（强化/新发病灶）和实现 NEDA3 方面，较口服药、注射针剂疗效更佳。对于改善认知功能，部分 DMT 药物也显示出轻微疗效。

现在有大量的研究，大部分是真实世界研究，试图回答「早期高效治疗是否比进阶治疗更有效」这一问题。研究表明越早启动高效治疗，患者越可能从中获益。来自瑞典的一项研究证实，较晚启动高效治疗的患者出现残疾进展的可能性更高。同样，在挪威的一项研究发现，首次用药选择高效治疗的患者更容易实现 NEDA，而等到第三种药物才使用高效治疗的患者 NEDA 达标率显著降低。因此，在考虑使用高效治疗时，越早使用，尤其是将其作为一线治疗，患者实现 NEDA 的机会就更大。

对于不伴临床症状的 MRI 新发病变是否应被视为复发这一问题，Augusto 教授认为不应该视为复发，但它是急性炎症的证据，应进行仔细地临床评估。在《2018 年多发性硬化指南》中也指出，在使用 DMT 药物 1 年后，若出现 ≥ 1 次复发或 ≥ 2 个 MRI 新病灶应考虑是否更换治疗方案。

病例 2

第 2 个病例 患者自觉症状越来越严重，但临床评估稳定，MRI 稳定无新发病灶，但有严重的皮层萎缩。目前有几项研究试图重新定义「MS 稳定」这一概念。一项研究发现 EDSS 0 分的 MS 患者 25 英尺步行时间在正常范围，但与健康对照相比，上肢功能、平衡功能更差，而且功能受损程度与 T2 病灶体积增加和丘脑体积减少相关。脑萎缩是 MS 患者不可忽略的一个特征，MS 患者脑萎缩速率明显快于正常人群，健康对照的脑萎缩率为每年 0.2%-0.4%，未接受 DMT 治疗的 MS 患者脑萎缩率为每年 1.5%-2%。脑萎缩严重的患者更容易出现残疾进展，尤其是深部灰质容积的丢失。既往研究表明，高效治疗药物不仅在减少复发和 MRI 活动方面更有效，在防止脑萎缩方面也有相似的趋势。

病例 3

第三个病例也是临床常遇到的场景，对于老年 MS 患者，应如何选择合适的 DMT 药物？年龄是否会影响 DMT 的疗效和安全性？一方面，随着年龄增长，免疫系统抵抗感染的能力减弱，呼吸道感染的易感性增加，慢性感染的复发风险增加，疫苗接种效应减弱，恶性肿瘤易感染增加，这些都是 DMT 药物的潜在不良反应。另一方面，随着时间推移，急性炎症反应减少，DMT 药物的疗效相应降低。衰老也会影响先天性和获得性免疫系统，免疫细胞抗感染能力降低，产生有效吞噬作用和分泌细胞因子的能力降低，T、B 细胞数量和抗原提呈功能降低，受体多样性减少，但促炎反应、记忆细胞、自身抗体、与衰老相关的 B 细胞增加，这将进一步导致炎症反应。

既往一项研究探讨了多种 MS 药物疗效与年龄的相关性，结果发现药物有效性均在年轻患者中更高。另一项研究则讨论了严重感染风险与 MS 病程和残疾的相关性，结果发现残疾评分较高的患者和年龄较大的患者感染的风险更高。综合来看，对于老年患者，是应该适时停药或降级治疗，还是继续高效治疗，仍是一个没有确切答案的问题，在这种情况下，仍需借助临床判断，讨论风险和获益，与患者共同做出决定。

小结

Augusto Miravalle 教授通过三个病例，回顾了过去二十年 DMT 药物的进展，并引发了对目前临床关注问题的思考。Augusto Miravalle 教授指出早期干预和高效治疗会对 MS 病程产生重要影响。脑萎缩可以预测未来发生残疾进展的可能性，临床不可忽视。最后从疗效和安全性两方面分析说明老年 MS 患者的 DMT 治疗选择仍是一个值得进一步研究的问题。

本文整理｜谭红梅

本文审核｜全超

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