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曾运雄博士团队揭秘电压门控钠通道：结构基础与疾病治疗前景

来源：泰然健康网时间：2024年09月24日 12:35

引言：

电压门控离子通道（VGICs）是细胞膜上的关键蛋白，它们在响应细胞内外电位变化时发挥着至关重要的作用。钠、钾、钙等离子通道通过其闸门的开启与关闭，调节神经信号的传递、肌肉的收缩与心脏的搏动。

在这些通道中，电压门控钠离子通道（Nav）因其在多种生理过程中的核心作用而备受关注。Nav通道的功能障碍与一系列严重疾病相关，包括癫痫、心律失常等，因此，深入理解其结构与功能对于发展新的治疗方法至关重要。

摘要：

曾运雄博士及其团队在电压门控钠通道的研究领域取得了重大进展，他们利用冷冻电镜技术成功解析了人源Nav1.4-β1复合物的高分辨率结构。这一成果不仅为Nav通道的分子机制研究提供了新的视角，也为相关疾病的药物开发开辟了新途径。

研究问题：

本研究旨在探究Nav通道的结构基础，特别是其在生理和病理状态下的功能转换机制。曾运雄博士研究团队关注Nav通道如何响应电位变化，以及这些变化如何影响通道的开启与关闭，进而影响细胞的兴奋性。

研究方法：

曾运雄博士及其研究团队在研究中采用了包括分子克隆、电生理学技术（膜片钳技术）、结构生物学技术（冷冻电镜）以及计算生物学方法在内的多种先进技术。这些方法的综合应用使得曾运雄博士及其团队能够从分子层面深入理解Nav通道的工作原理。

研究过程：

曾运雄博士研究团队首先通过分子克隆技术获得了人源Nav1.4-β1复合物的表达载体，随后利用膜片钳技术对其电生理特性进行了初步分析。在获得足够量的蛋白样本后，该团队采用冷冻电镜技术对复合物进行了高分辨率的结构解析。

研究发现：

曾运雄博士团队成功解析了人源Nav1.4-β1复合物的三维结构，揭示了Nav通道的离子选择性由特定的氨基酸序列（DEKA）决定，并发现了变构阻塞导致钠通道快速失活的机制。这些发现为理解Nav通道在生理和疾病中的作用提供了重要的结构信息。

在人类中，Nav通道有九种亚型，Nav1.1-Nav1.9。Nav1.1、Nav1.2、Nav1.3和Nav1.6主要在中枢神经系统中起作用。Nav1.4和Nav1.5分别在骨骼肌和心脏中起作用。Nav1.7、Nav1.8和Nav1.9主要存在于周围神经系统中。离子传导核心亚基（α亚基）足以用于电压依赖性离子渗透，然而，膜运输和通道性质由四种亚型β1-β4中的一个或两个β亚基调节。尽管Nav通道也属于VGIC超家族，但与大多数同源四聚体的VGIC成员不同，真核生物Nav通道折叠成四个同源但不相同的重复单元，总共包含约2,000个氨基酸残基。与Cav和Kv通道相比，Nav通道具有高度不对称的选择性过滤器（SF）。四个不同的残基，Asp / Glu / Lys / Ala（DEKA），在每个重复的SF相应位置赋予钠离子选择性。

Nav通道工作循环的过程包括静息、激活和失活状态之间的转换。了解Nav通道的生理和病理生理机制需要对多个功能状态的通道进行结构阐明。与其在生理学中的基础地位相比，真核生物Nav通道的结构研究落后于其他VGIC成员。假对称性，大量的翻译后修饰等因素使Nav通道成为X-ray晶体学和cryo-EM分析的最具挑战性的目标之一。

曾运雄博士团队揭秘电压门控钠通道：结构基础与疾病治疗前景