Treg细胞疗法：探索疾病治疗的另一种可能性

近日，GentiBio宣布将在法国巴黎举行的IL-2相关会议上发布其工程化treg细胞疗法的最新进展，并以“Finely Controlled IL-2 Signal in Engineered Human Tregs utilizing a Chemically Induced Signaling Complex (CISC)”为题公布其研究相关的临床前数据。

目前披露的主要摘要数据：

GentiBio的DURAREG™平台用于构建抗原特异性、FOXP3（关键转录因子）稳定的人treg 细胞，并结合其ENFUEL™技术，利用雷帕霉素激活的化学诱导信号复合物（CISC），将IL-2信号传递到treg，提供了一种特异性和可调节的作用机制。

在体外，在适当的TCR刺激下，使用亚治疗剂量的雷帕霉素可使treg迅速扩增，在体内小鼠模型中，雷帕霉素显著增强treg植入。此外，可调的IL-2/CISC在介导的刺激过程中与TCR刺激产生协同作用，以控制treg群体扩增，并在TCR/IL2刺激下达最高扩增。

在体内，在人源化小鼠功效模型中，IL-2/CISC介导的刺激几乎使treg的效力增加了两倍；

CISC介导的IL-2信号通路显著增强了treg的植入和效力，同时避免了潜在致病性自然杀伤（NK）或效应T细胞的非特异性激活，支持了其对自身免疫性疾病治疗的研究。

需注意的是，该公司的自体和异体工程Treg平台集成了旨在建立免疫耐受的关键技术，并可克服现有Treg疗法的主要局限性，包括：

DURA-REG™ Platform ： 内源性Treg是罕见且异质的。该平台使用基因工程从更丰富的T细胞来源中创造Treg，并持久地转化为针对疾病量身定制的Treg表型；

ENFUEL™ Technology： Tregs的生存和活性需要IL2支持，但外源性 IL2递送可导致副作用。该平台可生成合成IL2信号受体，在体内外使用低剂量雷帕霉素都可将IL2信号支持特异性地靶向GentiBio的工程化Treg，简化制造并将Treg转化为强效、长效药物；

Tissue targeting： Treg需要选择性靶向病变组织以保证安全性。该平台使用CAR和TCR将工程Treg引导至疾病部位。模块化的灵活平台允许根据每种疾病的独特特性定制靶向方法。

Treg细胞的应用前景

调节性T细胞是一类控制体内自身免疫反应性的T细胞亚群，具有抑制机体免疫反应、对自身抗原主动耐受、参与肿瘤免疫逃逸、抗炎等作用，约占人外周血CD4+T细胞的5%-10%。

基于Treg的功能特性，研究人员尝试将Treg细胞疗法运用于自身免疫疾病、器官移植、肿瘤治疗等多种领域的疾病中。

自身免疫性疾病

自身免疫性疾病是一种针对宿主自身细胞、组织和器官的免疫反应，如多发性硬化症、类风湿关节炎、克罗恩病、I型糖尿病等。针对这一疾病的治疗，虽然小分子和生物治疗可以缓解症状，但需长期服药，并会产生一些毒副作用。

Treg细胞疗法通过主动调节的方式，抑制存在于正常机体内潜在的自身反应性T细胞的活化与增殖，发挥免疫抑制和免疫稳态方面的特性，相较于传统的免疫抑制、单抗等药物，该疗法可为自身免疫性疾病患者带来更大的获益。

器官移植

器官移植是终末期器官衰竭患者的治疗选择。使用传统的广谱免疫抑制药物，不仅会加速死亡，产生毒性，而且不能预防慢性排斥反应。因此，建立对移植组织的临床耐受性以减少或消除免疫抑制是研究的关键问题。

Treg细胞外来可以限制对抗原如同种异体抗原的免疫应答，刺激人体内的Treg细胞的恢复及再生，可使患者对于移植物的排异反应明显减少。输注Tregs可诱导移植耐受，从而避免长期使用毒性免疫抑制剂导致发病率/死亡率增加。

肿瘤治疗

肿瘤微环境（TME）在肿瘤的发生发展中起着非常重要的作用，免疫细胞可通过影响肿瘤微环境而影响肿瘤的进展。大部分免疫细胞可发挥抗肿瘤免疫作用，如辅助性T细胞和细胞毒性T细胞。

而Treg在肿瘤微环境中却扮演着相反的角色。Treg的免疫抑制作用既能防御人体发生自身免疫性疾病，又能促使肿瘤细胞发生免疫逃逸，间接加快肿瘤细胞的增殖，增强肿瘤细胞的浸润能力。许多研究表明肿瘤微环境中Treg高富集和预后不良相关，在肿瘤微环境中Treg细胞数量明显升高，从而抑制抗肿瘤免疫、降低肿瘤免疫治疗效果，研究Treg细胞在肿瘤微环境中的作用机制，也成为当下肿瘤免疫研究的新热点。

CAR-Treg疗法已然开启

随着CAR技术的快速发展，利用CAR改造Treg细胞成为CAR-Treg，也成为一种热门的研究方向。目前，CAR-Treg疗法已在不同疾病领域得到广泛研究。

▲ CAR-Treg在不同疾病中的潜在应用（图片来源：参考资料2）

基于Treg细胞在免疫调节上的功能，CAR-Treg通常被开发用于治疗自身免疫性疾病。其中，最直接的就是治疗移植物抗宿主反应和器官移植排斥反应。而在该领域现也已取得一定进展，在今年3月，Sangamo Therapeutics公司用于预防HLA-A2不匹配活体肾移植后的免疫排斥反应的CAR-Treg细胞治疗候选产品TX200在1/2期临床研究中已完成了首例患者给药。

此外，也有相关研究表明，CAR-Treg细胞疗法在抑制神经炎症方面也可能具有一定的应用价值。

结语

可以感受到，Treg细胞疗法正在逐步升温，并且除了以上两家公司，近几年还吸引了一批新锐公司布局该领域，如Abate Therapeutics、Kyverna Therapeutics、Quell Therapeutics等。目前，虽然在该领域已取得一些进展，但关于Tregs的调控、其潜在的靶点、Tregs与TME中其他细胞类型的相互作用以及TME代谢异常对Tregs的影响等问题仍需进一步探索。

参考资料：

1.https://www.biospace.com/article/releases/gentibio-to-present-preclinical-data-demonstrating-technical-progress-to-engineer-regulatory-t-cells-for-the-prevention-and-treatment-of-autoimmune-diseases/

2.https://mp.weixin.qq.com/s?src=11×tamp=1663221207&ver=4045&signature=lALv0d1CMK0I-p3M6Hde7P6EGK72swQQ4rFmBmysc2Fc5ZVWVZN4VtDqDlAmwqvvAMIVjJcFp1Bl-4xzwIdDN-cKaIxxXfTIY-AgldcXf4QTFfkyl6RH4YG8bSsCUoJ5&new=1

来源：医麦客 2022-09-16

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