医药史上的“反应停”事件与早孕反应

最近看了Arthur Hailey的小说《烈药》（Strong Medicine），书中有个桥段，主人公西莉亚就职的医药公司菲尔丁-罗斯公司准备上市一种新药沙利度胺，这种药能够治疗怀孕早期的呕吐反应，是西莉亚阻止了沙利度胺在美国的上市，随后不久在欧洲国家爆出了服用沙利度胺的产妇产下了海豹肢畸形胎儿。其实这个药还真不是Arthur Hailey杜撰出来的，在医药史上真有其事，史称“反应停”事件。

1953年，瑞士的一家名为Ciba的药厂（现制药界巨头瑞士诺华的前身之一）首次合成了一种名为沙利度胺（反应停）的药物。此后，Ciba药厂的初步实验表明，此种药物并无确定的临床疗效，便停止了对此药的研发。

联邦德国一家名为德国格仑南苏制药厂购买了沙利度胺的专利，他们发现沙利度胺有一定的镇静安眠作用，首先作为安眠药治疗失眠，后又将其用做抗惊厥药物以治疗癫痫，但疗效欠佳，还尝试过将沙利度胺用做抗过敏药物，均未取得令人鼓舞的疗效。

研究人员在这两项研究过程中发现，沙利度胺对孕妇怀孕早期的妊娠呕吐疗效极佳。此后，在老鼠、兔子和狗身上的实验没有发现反应停有明显的副作用（事后的研究显示，其实这些动物服药的时间并不是沙利度胺作用的敏感期），格仑南苏制药厂便于1957年10月1日将沙利度胺以“反应停”的名称正式推向了市场。

此后“反应停”便成了“孕妇的理想选择”（当时的广告用语），在欧洲、亚洲、非洲、澳洲和南美洲被医生大量处方给孕妇以治疗妊娠呕吐。“反应停”被大量生产、销售，仅在联邦德国就有近100万人服用过“反应停”，“反应停” 每月的销量达到了1吨的水平。在联邦德国的某些州，患者甚至不需要医生处方就能购买到“反应停”。

自1957年第一个因为“反应停”而发生海豹肢的婴儿（因这种畸形的婴儿都是短肢畸形，形同海豹，被称为“海豹肢畸形”）在联邦德国出生。随后，原本少见的“海豹肢”在德国出现的机率提高了200倍，这些有海豹肢的婴儿的母亲都服用过“反应停”。1961年，这种症状终于被证实是孕妇服用“反应停”所导致的。于是，该药被禁用，然而，受其影响的婴儿已多达1.2万名。

幸运的是，在美国引进销售这一药品的梅瑞公司在向FDA申请批准“反应停”上市时，当时的负责审批“反应停”的弗朗西丝·凯尔西医生，一位毕业于芝加哥大学的药学博士，一直极力反对“反应停”在美国上市，她声称：“反应停”不能挽救生命，把这种药物拿出去销售对患者没有好处。随着欧洲出现大量的海豹肢畸形胎儿的出现，美国总统肯尼迪决定站出来支持FDA，凯尔西也由此成为阻止“反应停”进入美国的英雄，成功保护了美国患者，并获得白宫颁发的奖章。

“反应停”事件也促进了美国对药品上市制度的改革，1962年，美国颁发新法律，要求药品上市之前，要制定合理的药品试验计划，并在实验过程中遵循严格的科学原则。

其实，人类的早孕反应应该是对胎儿的一种保护，自受精卵在母体子宫壁上着床开始，随着卵泡的发育，胎盘的形成，胎儿和母体之间以脐带相联系，脐带给胎儿带来营养，带走胎儿生长发育产生的废物，也把胎儿和母体隔绝起来。但胎盘和脐带只能阻止一些大分子，对于一些有害的小分子是不能阻止的。而在早期，胎儿非常脆弱，所需营养也很少，所以通过早孕反应，让母体尽可能的少进食，以减轻有害物质对胎儿可能的伤害。随着胎儿的逐渐生长发育，抵抗力也日益增强，营养需要量增加，自怀孕第12周开始，早孕反应会逐步减轻，尽管仍有50%的孕妇在怀孕第15周仍有呕吐反应，但呕吐症状最终会越来越少。母亲付出了孕吐的代价，却保护了胎儿的正常生长发育。这也是人类在进化过程中形成一种保护机制。故很多人主张早孕反应是一种怀孕过程中正常的生理现象，不需要特别的干预，随着胎儿的生长发育，呕吐症状会逐渐自限。

当然，“反应停”这个药物也并不是一无是处，早在1965年，一位以色列医生发现“反应停”当作安眠药治疗6名患麻风性皮肤结节红斑（为患麻风病后生长于患者皮肤的一种疼痛剧烈的结节，是机体对麻风杆菌产生的一种过度的免疫反应）而长期失眠的麻风病患者时意外地发现，“反应停”可以有效地减轻患者的皮肤症状。而在此之前，医学界虽然找到了可以有效地杀灭麻风杆菌的药物，但一直没有找到缓解麻风患者此种过度的免疫反应的方法。这位以色列医生将自己的发现公之于众，并同时提醒医学界人士，在对“反应停”的副作用保持高度警惕的同时，也应该想到“反应停”可能对其他由免疫反应异常引起的疾病也有治疗效果。为此，在此后的数十年间，世界各地的科学家们一直没有放弃对“反应停”的临床研究。

科学家们也逐渐发现，“反应停”对结核、红斑狼疮、艾滋病导致的极度虚弱和卡波济肉瘤、骨髓移植时发生的移植物抗宿主病以及多发性骨髓瘤等多种疾病都有一定的疗效。人们对“反应停”的认识开始发生了变化。 

1991年，美国洛克菲勒大学的科学家们在研究中发现，发生过度免疫反应的麻风病患者的血液中一种免疫调节因子（TNF—α）的含量很高，他们便推测“反应停”对此种反应的良好疗效就是因其对TNF—α有作用。1992年，他们终于证实“反应停”确实能够减低机体合成这种免疫调节因子的能力。

1995年，美国的两家制药公司发现“反应停”还具有抗血管生成的作用。

在1998，美国FDA在医学界的强烈要求及大量临床实验的有力支持下，批准将”反应停”用于治疗麻风病的皮肤损害。

目前，医学界已尝试“反应停”治疗50多种疾病，销售出的“反应停”仅有约1%是用于治疗麻风病，约92%的“反应停”在用于癌症的治疗。在我国，“反应停”目前已被医学界人士逐渐恢复为本名“沙利度胺”。在临床医生的严格指导下，我国众多皮肤科、免疫科和肿瘤科的患者正在接受着沙利度胺的治疗。

“反应停”事件可以说是20世纪规模最大的、世界性的、最悲惨的药物灾难。人类发明的化学药物，既给人类带来了极大的益处，但也给自己造成了意想不到的伤害，对化学药物的盲目依赖和滥服药物，也给人类造成了不应有的悲剧。对药物的认识也是一个逐渐发展的过程，经过研究的深入，或许沙利度胺会在疾病治疗中找到就有的位置，达到应有的疗效。

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