肝癌患者，为什么需要进行遗传咨询？

在我国，导致肝癌（肝细胞癌为主）发生的主要因素是环境因素，包括乙肝病毒感染、丙肝病毒感染、长期酗酒、非酒精性脂肪肝炎、食用黄曲霉毒素污染的食物等。

那么，是不是意味着肝癌这一癌种与遗传咨询无关？

据统计，约10%的肝癌患者需要接受肿瘤遗传咨询。

备注：本文中的胚系变异仅指罕见的致病或可能致病胚系变异。

一、NCCN肝细胞癌指南

NCCN肝细胞癌指南（V1.2023）指出：一些遗传性代谢疾病，如遗传性血色素沉着症、遗传性卟啉病、α1-抗胰蛋白酶缺乏症、肝豆状核变性等等可以导致肝癌的发生。因为肝脏是人体最重要的代谢器官之一，因此一些遗传性代谢疾病可引起慢性肝炎、肝纤维化和肝硬化，并最终可能导致肝癌的发生。

因此一小部分肝癌患者是遗传性代谢疾病患者，这些患者（及其家属）需要接受遗传咨询。

图1 一位罹患肝癌的糖原累积病Ⅰa型患者家系[1]：一位男性先证者40岁之前已被诊断为糖原累积病Ⅰa型（GSDIa），该男性无吸烟史，极少喝酒，家族没有肝炎史、黄疸等肝脏疾病，但40岁时进展为肝细胞癌。基因检测显示先证者携带G6PC1基因纯合变异c.648G>T（+/+），同时先证者的两位同胞（2、8）也携带G6PC1纯合变异（+/+）。通过对这两位同胞（2、8）进一步诊断，发现他们的临床症状与GSDIa相符，从而确诊。基因检测还在该家系中检测到7人为G6PC1基因杂合变异个体（+/-）。先证者的父亲虽然未进行基因检测，但根据遗传模式，父亲应该也携带G6PC1基因杂合变异。

二、NCCN胆道癌指南

广义的肝癌还包括肝内胆管癌，NCCN胆道癌指南（V2.2023）指出：虽然大多数胆道癌被认为是散发性的，但高达10%-15%的胆道癌可能与遗传性肿瘤综合征有关。最近的研究评估了大量未选择的胆道癌患者的胚系变异检测，发现大约9%-11%的胆道癌（包括肝内胆管癌、肝外胆管癌和胆囊癌）存在高到中等外显率的肿瘤易感基因有害胚系变异。BRCA2基因胚系变异占比最高，其次是BRCA1基因，其它占比低一些的基因包括：MLH1、MSH2、PALB2、RAD51D、BAP1、ATM等。这些发现与先前的文献一致，即BRCA胚系变异个体和林奇综合征患者发生胆道癌的风险增加。

图2 一位男性先证者41岁时患肝内胆管癌，其母亲68岁时患卵巢癌（73岁去世），外婆60岁时患乳腺癌（63岁去世），姑妈55岁时患乳腺癌。

基因检测显示先证者、母亲、姑妈均携带BRCA2基因胚系变异p.Glu58Ter（+），外婆不确定是否携带该变异（？），其他家属（包括先证者的兄弟、姑妈的儿子）不携带该变异（-）。男性先证者的肝内胆管癌治疗过程：先用吉西他滨和奥沙利铂治疗，治疗失败后，基于BRCA2基因胚系变异，再用奥拉帕尼治疗（NCT02715089），达到部分缓解（PR），无进展生存期（PFS）为6个月[2]。该案例提示：携带BRCA2基因胚系变异的肝内胆管癌患者可能适用PARP抑制剂治疗。

三、携带肿瘤易感基因胚系变异的肝癌

1. 2018年TCGA（癌症基因组图谱）泛癌肿胚系变异谱研究纳入了375例肝细胞癌患者，通过对152个肿瘤易感基因进行胚系检测，发现34例患者（9.1%）携带肿瘤易感基因致病和可能致病变异。这些胚系变异基因包括：ATM、BAP1、BLM、BRCA1、BRCA2、BRIP1、COL7A1、DICER1、EPCAM、GJB2、HNF1A、MLH1、MSH6、MUTYH、PALB2、PMS2、POLE、POT1等[3]。

2. 2019年一项研究[2]对中国原发性肝癌人群DNA损伤修复基因（DDR基因）胚系变异谱进行了深入分析，共入组357例原发性肝癌患者（214例肝细胞癌，122例肝内胆管癌，24例混合型肝癌），其中有223例患者（62.5%）感染了HBV/HCV。通过检测31个DDR基因，发现15例肝癌患者（4.2%，7例肝细胞癌，8例肝内胆管癌）携带DDR基因胚系致病或可能致病变异，这些胚系变异集中在8个肿瘤易感基因上：BRCA1、BRCA2、ATM、PMS2、BLM、FANCA、MLH1、RAD50，其中BRCA1/2基因胚系变异频率最高（7/15）。

3. 2021年一项前瞻性泛癌种研究[4]纳入了2984位癌症患者，涉及19种肿瘤，结果显示397位（13.3%）患者携带高外显/中外显率肿瘤易感基因致病胚系变异，各癌种胚系变异比例见下图。其中16.3%（7/43）的肝细胞癌患者携带肿瘤易感基因胚系变异。

综合目前的研究数据，6.7%-16.3%的肝癌患者携带肿瘤易感基因胚系变异，这些患者及其家属需要接受肿瘤遗传咨询。

案例介绍

图3 一对父子罹患肝细胞癌，两人都不喝酒，没有代谢综合征，没有遗传性血色沉着症、没有HBV或HCV感染。

父亲34岁时第一次患肝细胞癌，42、49、71岁时又陆续患原发性肝癌。儿子32岁时被诊断为两个原发肝细胞癌。全外显子组测序发现父子均携带DICER1基因胚系变异Tyr819His（+），且体细胞也发生了变异，证实了肝癌的发生与DICER1基因变异相关。建议家系中其它相关成员接受遗传咨询[5]。 备注：在肿瘤遗传咨询领域，罕见病即常见病，常见病即罕见病。

四、NCCN指南中多个肿瘤的遗传咨询内容更新

目前肿瘤遗传咨询已经进入了一个新的阶段，暂且称之为肿瘤遗传咨询2.0，即所有携带肿瘤易感基因致病胚系变异的肿瘤患者及其家属都应该接受肿瘤遗传咨询。这两年NCCN指南已经对多个/多类癌症内容进行了更新，添加了肿瘤遗传咨询2.0的内容。

1. NCCN青少年和年轻成年人肿瘤指南（V2.2024）

在对青少年和年轻成年人肿瘤进行初步评估时，作为初步评估的一部分，应收集患者完整的家族史。如果存在家族史，需要由遗传咨询师进行遗传和家族风险评估/咨询。大约8%-9%的肿瘤患者携带肿瘤易感基因胚系变异。

2. NCCN恶性胸膜间皮瘤指南（V1.2023）：

12%-16%的恶性胸膜间皮瘤患者携带肿瘤易感基因胚系变异，主要位于DNA修复基因和细胞循环调节基因上，包括BAP1、BRCA2、CDKN2A、TMEM127、VHL、WT1、MRE11A、MSH6等。胚系变异更多的出现在以下患者中：年轻患者、有间皮瘤家族史的患者、有其它恶性肿瘤个人史的患者。

3. NCCN恶性腹膜间皮瘤指南（V1.2023）：

12%-16%的恶性腹膜间皮瘤患者携带肿瘤易感基因胚系变异，主要位于DNA修复基因和细胞循环调节基因上，包括BAP1、BRCA2、CDKN2A、TMEM127、VHL、WT1、MRE11A、MSH6等。胚系变异更多的出现在以下患者中：年轻患者、有间皮瘤家族史的患者、有其它恶性肿瘤个人史的患者。

4. NCCN胆道癌指南（V2.2023）：

虽然大多数胆道癌被认为是散发性的，但高达10%-15%的胆道癌可能与遗传性肿瘤综合征有关。最近的研究评估了大量未选择的胆道癌患者的胚系变异检测，发现大约9%-11%的胆道癌（包括肝内/肝外胆管癌和胆囊癌）存在高到中等外显率的肿瘤易感基因有害胚系变异。BRCA2基因胚系变异占比最高，其次是BRCA1基因，其它占比低一些的基因包括：MLH1、MSH2、PALB2、RAD51D、BAP1、ATM等。

5. NCCN壶腹腺癌指南（V1.2023）：

建议所有确诊壶腹癌的患者接受遗传检测，使用全面的基因panel进行胚系基因检测。如果患者携带肿瘤易感基因胚系变异（ATM、BRAC1、BRCA2、CDKN2A、MLH1、MSH2、MSH6、PALB2、PMS2、STK11、TP53等），或者有肿瘤家族史的患者（尤其是有胰腺癌、壶腹癌家族史，不管是否携带胚系变异），建议进行遗传咨询。

6. NCCN肝细胞癌指南（V1.2023）

虽然目前的NCCN肝细胞癌指南（V1.2023）中对于“肝胆癌症的胚系检测”指出：关于指导肝胆癌遗传风险评估的具体标准，或对这些肿瘤进行普遍胚系检测的明确建议的证据仍然不充分（这句话本身就存在问题：未及时更新！未将肝细胞癌和胆道癌分开）。但我们有理由相信未来NCCN指南会对肝细胞癌内容进行更新，添加肿瘤遗传咨询2.0的内容，因为很多研究都已经证明了6.7%-16.3%的肝癌患者携带肿瘤易感基因胚系变异。另外NCCN胆道癌指南（V2.2023）也已经明确指出：大约9%-11%的胆道癌（包括肝内胆管癌、肝外胆管癌、胆囊癌）存在高外显率到中外显率的肿瘤易感基因有害胚系变异。

五、肿瘤遗传咨询的临床意义

1. 明确肿瘤易感基因胚系变异

明确肿瘤患者携带了哪个肿瘤易感基因胚系变异是肿瘤遗传咨询的关键步骤，因为这对后续临床操作具有直接的指导意义。

2. 可能会改变药物治疗方案

肿瘤患者如被检测出携带特定基因胚系变异，可改变药物治疗方案。如携带BRCA1/2基因胚系变异的多种肿瘤（乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌等），均可考虑使用PARP抑制剂靶向治疗。

3. 可能会改变放化疗方案

肿瘤患者如被检测出携带特定基因胚系变异，可改变放疗、化疗方案。如携带TP53基因胚系变异的肿瘤患者应尽可能避免放射治疗，以降低放疗诱发恶性肿瘤的风险。如携带BRCA1/2基因胚系变异的肿瘤患者更有可能从铂类化疗方案中获益。

4. 可能会改变手术方案

肿瘤患者如被检测出携带特定基因胚系变异，可改变手术方案。如林奇综合征结直肠癌患者在进行肠段切除术时，如果多切除10cm肠管，患者异时性肠癌风险率可以降低31%。

5. 排查和预防第二原发肿瘤

由于携带肿瘤易感基因胚系变异的患者易患多原发肿瘤，因此检测出胚系变异有助于排查第二原发肿瘤（或第三原发肿瘤等），起到早诊早治作用。如果经过排查，未发现第二原发肿瘤，则应采取一定的干预措施预防第二原发肿瘤的发生，预防措施包括药物预防，手术预防，监测管理，或生活方式的改变等。

6. 对家系进行风险评估

对未患癌家庭成员进行风险评估，确认是否也携带与先证者相同的胚系变异。如携带了胚系变异，则可以及早采取干预措施（药物预防，手术预防，生活方式的改变等），起到预防肿瘤作用。或者加强日常监测，早诊断早治疗。 2022年英国一项研究统计了长达30年的肿瘤易感基因胚系检测对家系的影响，结果发现每检测到1位高外显率肿瘤易感基因胚系变异的先证者，就可以发现1.5位也携带同样胚系变异的家系成员，和1.5位不携带胚系变异的家系成员[6]。

7. 生殖管理

携带肿瘤易感基因胚系变异的肿瘤患者或未患癌个体如有生育需求，可通过产前诊断或者胚胎植入前遗传学检测技术（PGT）进行家族遗传阻断，生育“无癌宝宝”。

参考文献

[1] Nakamura T, Ozawa T, Kawasaki T, et al. Case report: Hepatocellular carcinoma in type 1a glycogen storage disease with identification of a glucose-6-phosphatase gene mutation in one family. J Gastroenterol Hepatol. 1999;14:553–8.

[2] Jianzhen Lin, Junping Shi, Honglin Guo, et al. Alterations in DNA Damage Repair Genes in Primary Liver Cancer. Clin Cancer Res. 2019 Aug 1; 25(15): 4701-4711.

[3] Kuan-lin Huang, R. Jay Mashl, Yige Wu, et al. Pathogenic Germline Variants in 10,389 Adult Cancers. Cell. 2018 Apr 5; 173(2): 355-370.

[4] Samadder NJ, Riegert-Johnson D, Boardman L, et al. Comparison of Universal Genetic Testing vs Guideline-Directed Targeted Testing for Patients with Hereditary Cancer Syndrome. JAMA Oncol. 2021 Feb 1;7(2):230-237.

[5] Stefano Caruso, Julien Calderaro, Eric Letouzé, et al. Germline and somatic DICER1 mutations in familial and sporadic liver tumors. J Hepatol. 2017 Apr; 66(4): 734-742.

[6] Advances in Genomic Technologies Change High-Risk Testing for Breast and Colorectal Cancer. Am J Med Genet A. 2022 Sep;188(9):2522-2523.

本文由“健康号”用户上传、授权发布，以上内容（含文字、图片、视频）不代表健康界立场。“健康号”系信息发布平台，仅提供信息存储服务，如有转载、侵权等任何问题，请联系健康界（jkh@hmkx.cn）处理。

相关知识

宫颈癌患者，为什么需要进行遗传咨询？
什么样的人需要进行遗传咨询
哪些人群需要进行遗传咨询
哪些夫妇需要进行遗传咨询
什么是遗传咨询？简述遗传咨询的程序。
哪些情况需要进行遗传咨询
哪些妇女孕前需要做遗传咨询
近亲遗传咨询
哪些人需要看“遗传咨询门诊”?
遗传咨询

网址: 肝癌患者，为什么需要进行遗传咨询？ https://www.trfsz.com/newsview163426.html