减肥后为何总反弹？Nature论文发现，肥胖记忆刻在了基因里，导致减肥效果难持久

最近几十年，肥胖发病率一直在全球范围内持续攀升，据《柳叶刀》最新数据，全世界患有肥胖症的儿童、青少年和成年人总数已超过10亿。值得注意的是，肥胖不仅会影响外观和行动能力，还会严重损害身体健康，既往研究证实，肥胖是多种慢性疾病的危险因素（包括糖尿病、心血管疾病和慢性肾病，以及癌症）。事实上，许多研究表明，肥胖会显著增加患癌风险，并且至少与13种癌症的发生存在关联（包括恶性皮肤癌、甲状腺癌、直肠癌和前列腺癌等）。

肥胖管理的主要临床目标是实现明显的体重减轻（Weight Loss，WL），通常通过严格饮食和生活方式干预、药物治疗或减肥手术。然而，依赖于行为和饮食改变的策略通常只会导致短期的体重减轻，体重很容易随时间的推移而反弹。实际上，多项研究显示，目前最流行的司美格鲁肽等GLP-1类减肥药同样没能避免减肥后体重反弹的问题。

但减肥后体重反弹这一问题发生的原因和过程，却仍不清楚。

2024年11月18日，苏黎世联邦理工学院的研究人员在国际顶尖学术期刊 Nature 上发表了题为：Adipose tissue retains an epigenetic memory of obesity after weight loss 的研究论文。该研究表明，在成功减肥后，人体的脂肪细胞仍携带着肥胖的“记忆”——表观遗传致肥记忆（Epigenetic obesogenic memory），这种“记忆”是因为肥胖的经历导致了表观基因组变化，从而影响了脂肪细胞的一系列基因表达，更重要的是，这种表观基因组变化会在体重降至健康水平后仍长期存在，这一发现有助于解释为什么减肥后很难保持苗条。研究团队表示，这一发现提示我们，减肥成功后的体重反弹，并不是你的错，这是因为之前的肥胖状态已经刻在了基因里，因此，尝试减肥的人需要长期坚持，以对抗脂肪细胞的“记忆”，从而防止体重反弹。

表观遗传机制和表观遗传修饰对于体外和体内脂肪细胞的发育、分化和身份维持至关重要，也可能是肥胖的细胞记忆的关键贡献者。例如，在小鼠髓系细胞中，持久的染色质可及性变化与肥胖症的病理记忆有关，此外，寒冷暴露研究也表明存在表观遗传细胞记忆。

但到目前为止，大多数人类相关研究都集中在对大量组织或全血中的DNA甲基化进行分析，以评估潜在的细胞记忆。这些报告可能会受到细胞类型组成的变化的混杂影响，而在减肥过程中，脂肪组织中的细胞类型组成尚未得到充分表征，因此，这些变化是细胞表观遗传记忆的首要指标。

为了揭示为什么体重减轻后会如此迅速地反弹，研究团队分析了一组重度肥胖人群的脂肪组织，以及一组从未肥胖的对照组人群的脂肪组织。这些肥胖人群通过减肥手术实现了成功减肥，BMI至少下降了25%。研究团队对这些人的白色脂肪组织进行了单核RNA测序分析，在单细胞水平分析基因转录水平的变化。结果显示，相比对照组，肥胖人群的脂肪细胞的许多基因的表达水平显著改变，具体来说，脂肪细胞代谢和功能相关通路的基因表达下调，而纤维化和凋亡相关通路的基因表达上调，更重要的是，减肥手术也不能改变这些变化情况，肥胖参与者在接受减肥手术两年后，他们的体重减轻了很多，但他们的脂肪细胞的基因表达情况仍然显示出肥胖相关模式。

然后，研究团队在小鼠中进行了验证，并揭示了这些脂肪细胞中的基因表达水平的变化源自表观基因组的改变。他们通过高脂饮食构建了肥胖小鼠模型，然后让这些肥胖小鼠减肥，在这些小鼠变瘦几个月后，研究团队发现，它们的表观基因组改变仍持续存在，就好像这些脂肪细胞“记得”自己曾在一个肥胖的身体里一样。研究团队表示，目前还不清楚人体对肥胖的“记忆”会持续多久，这种“记忆”可能会在一段时间后消失。但我们还不知道这一段时间具体是多久。

为了更好地理解这种“记忆”的影响，研究团队分析了肥胖后又瘦下来的小鼠的脂肪细胞。这些细胞吸收的糖和脂肪比从未肥胖的对照小鼠的脂肪细胞更多，在高脂饮食模式下，之前肥胖过的小鼠比对照组小鼠的体重增加的更快，也就是说，成功减肥后，一旦放开饮食限制，体重反弹的会更快。

这些研究研究结果提示我们，对于肥胖而言，预防才是关键，一旦肥胖了，你的身体就记住了肥胖的状态，再想消除就绝非易事。在GLP-1类减肥药广泛流行的当下，人们可以实现更轻松更快速的减肥，但成功减肥后的反弹似乎难以避免，因此，减肥的人要想保持效果，需要付出更大的努力和精力。

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