“健康与疾病发育起源”学说研究进展

近十年来，“健康与疾病发育起源”[DOHaD (Developmental Origins of Health and Disease，音译“都哈”)]学说发展迅速。

 该学说指出：除了遗传和环境因素，如果生命在发育过程的早期(包括胎儿和婴幼儿时期)经历不利因素(子宫胎盘功能不良，营养不良等)，将会增加其成年后患肥胖、糖尿病、心血管疾病等慢性疾病的发病，这种影响甚至会持续好几代人。

        最新“都哈(DOHaD)”的相关研究显示，母亲营养不良可以编制儿童在成年期发生心血管疾病、肥胖症和代谢综合征的程序。即孕期营养直接影响胎儿早期发育，从而影响成年后的健康和疾病易感性；祖母的饮食对孙代患病风险也具有重要意义。这些研究，更为我们提供了加强孕期营养教育的理论依据。在关键窗口期的合理营养，不但对宝宝的成年健康有着很重要的意义，而且可能影响几代人。

自上世纪九十年代英国David Barker教授对1944—1945年荷兰饥荒时期的2414名孕妇的营养状况研究首次发现，孕期营养缺乏对后代心血管疾病，糖代谢异常，高血压病，中心性肥胖和血脂异常等一系列代谢性疾病的发生存在重要影响，该领域研究受到全球学者的关注，使得医学界对胎儿的营养、代谢发育研究更加重视。美国一项22000人的调查研究表明，与正常出生体重者相比，出生体重<2．2kg者高血压的相对风险为1．26，2型糖尿病为l.75，且与后天的生活方式无关，低出生体重与成人疾病的关系呈连续性。

大量动物实验、临床流行病学等系列研究证明胎儿在宫内发育中受到遗传、宫内环境的影响如孕妇营养、糖皮质激素应用等均能影响胎儿发育编程(early life programmingand imprinting)，不仅会影响胎儿的生长发育，并可能产生持续永久的结构功能改变，导致将来一系列成年期疾病的发生，起初被称为成人疾病的胎儿起源学说(fetal origins of adult disease，FOAD)，2000年在英国南安普顿成立国际研究学会并于2001年召开了该领域的首届国际大会。

Barker(2005年)研究结果表明，低出生体重儿2岁内低体重而其后11年迅速生长的生长方式与冠心病的发病关系密切。后天的代偿性生长过快是高血压、缺血性心脏病和胰岛素抵抗等的危险因素，上述研究结果提示宫内不良环境引起的FGR以及出生后的生长方式均对成人期发病存在重要影响。基于出生后发育可塑期婴儿生长特点也对将来疾病的发生产生一定的影响，近年来国际上正式提出健康与疾病的发展起源学说(Developmental 0rigins of Health and Disease，DOHaD)。2007年国际健康与疾病发育起源学会(Intetrnational society for Developmental 0rigins of health and Disease)于2007年11月6日～10日在西澳大利亚珀斯召开了第五届DOHaD大会。本次大会上报道了该领域许多新的研究进展，尤其是围绕宫内环境对成年疾病影响的机制探讨，涉及到发育关键阶段营养以及其他因素通过对基因表达的

影响引发疾病发生(epigenetics)，以及代代间相传问题；另外许多研究是关于妊娠期糖皮质激素暴露和胎儿生长受限(fetal growth restriction，FGR)、成年期心血管、内分泌、代谢等系统疾病的发生关系。同时，大会报道了宫内营养不良对成年期神经精神疾病发病的影响，荷兰经历了1944～1945年(Dutchhunger Winter)后，精神分裂症发病率增加2倍。中国安徽与广西1959～1960年困难时期出生者成年后精神分裂症发病也增加2倍。认为孕期饥饿胚胎期发育上受影响(epigenetic effect)而致以后精神分裂症高危。这些研究无疑会对今后围产期保健、临床干预，成人疾病的预防有一定的帮助与借鉴。目前我国孕期营养缺乏(under nutrition)已减少，但是宫内营养过剩(over nutrition)和孕期糖皮质激素暴露值得关注。

妊娠期营养过剩所致的孕母肥胖、胎儿营养过度，高出生体重儿的发生率逐年增高，印度等国家在这方面做了一些研究，并提出：胎儿出生体重与成年患2型糖尿病的危险性之间呈“U”型关系，同时指出胎儿出生体重是胎儿所经历的宫内环境的综合体现，而它并不能反映相关不利于胎儿生长发育的因素发生的时间和类型，也不能说明胎儿出生时机体的组成结构(composition of weight)。而在出生体重组成中，脂肪含量是与代谢最相关的因素。胰岛素抵抗和心血管疾病相关危险因素易发生于出生体重高的人群，和肥胖孕妇所分娩的体重较小而生后生长速度较快者。因为他们的机体所含脂肪组织过多造成了胰岛素抵抗和心血管疾病危险因素的发生。所以，并非因为胎儿出生体重的高低，而是其机体所含脂肪组织过多造成了相关的胰岛素抵抗综合征。母亲孕期的食物摄取、代谢和机体组成对胎儿出生时的脂肪含量有较大影响。另外，英国学者回顾性研究中发现，孕妇在孕晚期摄入高蛋白质和高脂肪食物，会造成其后代胰岛素细胞的发育受损，和血浆胰岛素作用缺陷。并且每增加10克蛋白质的摄人量会减少7％血浆胰岛素水平；而每增加10克脂肪的摄入量则会减少4．9％血浆胰岛素水平。越来越多的研究提示胎儿高血糖的暴露对将来糖尿病的发生具有明显的影响。

基于临床流行病学和动物实验研究结果显示，成年期的一些疾病如高血压、2型糖尿病、心血管疾病和神经精神疾患等与胎儿时期不良因素暴露有关。宫内糖皮质激素的暴露以及暴露于宫内营养不良环境下新生儿早期生长发育的特点均对成年疾病发生构成一定影响。疾病胎儿起源的假说使得人们更加应关注宫内环境，婴儿早期发育对人类健康以及疾病发生的重要性。国外基于临床流行病学研究和动物实验研究结果不断推动该领域发展，揭示成年疾病发生的起因，国内学者也逐渐开始重视这一领域的研究，我国围产工作者更应关注该领域研究，并应组织进行这一领域的相关研究，同时将研究结果与临床实践结合起来。

DOHaD研究需要有多学科参与，从基础生物学(如，分子遗传学等)到临床流行病学，卫生经济分析学，社会学，临床医学营养学等多方面来研究，从胚胎到出生后各方面影响成人健康与疾病的因素。从宫内开始探讨一些疾病的发生、发展过程，如众所周知的糖尿病，心血管疾病，肥胖症，PCOS，神经精神疾病等。我国在这方面研究刚刚起步，而以上领域的进展可引导我们从新的视角来考虑中孕妇保健，孕期疾病，新生儿出生状态，如FGR，与巨大儿等)，儿童早期营养等方面问题，使生命有一个健康的开始。同时，DOHAD研究无疑会对威胁成人健康的慢性疾病早期预防提供了科学依据。

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