化妆品安全性评价聚焦成分物质——欧盟化妆品安全评估概况（下）

原标题：化妆品安全性评价聚焦成分物质——欧盟化妆品安全评估概况（下）

□琚瑶 刘宇红 李静

化妆品种类成千上万，但构成化妆品的物质数量是有限的，化妆品安全性是基于其成分的安全性。因此，化妆品毒性测试应聚焦成分，重点关注预期与生物体发生反应、可能对人类健康造成影响的成分，而这也是制定化妆品准用、禁用和限用物质清单的基础。

欧盟消费者安全科学委员会（SCCS）对化妆品成分的安全性评价通常基于风险评估过程的普遍原则和实践，由危害识别、剂量反应评估、暴露评估、风险描述等组成。

危害识别：关注毒理学特性

评估特定物质是否会对人类健康造成不利影响，应关注该物质的内在毒理学特性（包括物理性质和化学性质）。毒理学特性与是否接触无关，需要综合体内研究、体外和离体试验、化学方法学、计算机方法和交叉参照、临床研究、病例报告、流行病学研究和上市后监测数据等。

从事故和误用中获得的人体数据也可以提供有用信息。不同类型的研究可提供不同类型的信息，因此需要评估不同类型研究质量、影响严重程度、动物体内毒性与人类体内毒性的相关性等，其结果是一项科学判断，也是对某一特定物质可能引起某一特定影响的证据权重（WOE）估计。

化妆品成分的一般毒理学研究包括急性毒性（如经口毒性）、皮肤吸收（如全身暴露）、皮肤刺激（如腐蚀性/刺激性）、黏膜刺激（如眼刺激）、皮肤致敏（如IV型接触过敏）、亚慢性毒性（如大鼠90天经口毒性、重复剂量毒性）、致突变性/遗传毒性（如DNA损伤）、光毒性和光致突变性（如与阳光的联合毒性）、人体数据（如真实人体情况下的毒性证据）、毒代动力学（如全身暴露量）、ADME（即吸收、分布、代谢、排泄）、致畸性和生殖毒性（如对后代和生殖参数的影响）和致癌性等。

欧盟规定，当某种物质预期会有大量口服摄入或相当大的经皮吸收，且其化学结构和毒理学特征引起特别关注时，则需要提供该物质的系统毒性数据。这些毒理学研究需要按照SCCS法规440/2008或经济合作与发展组织（OECD）指南中提出的毒理学测试程序进行，并遵循药物非临床研究原则（指令87/18/EEC）。欧洲禁止通过动物实验对化妆品成分、成分组合、成品进行危害识别。然而，如果动物实验符合欧盟其他法规条款或外部立法，且这些实验不是为化妆品研究目的而开展的，就不会触犯禁令。

剂量反应评估：BMD具有诸多优势

为评估特定物质的使用或接受剂量与暴露人群中不良反应发生率或严重程度之间的关系，需要知道暴露强度、浓度与时间的关系以及剂量-反应曲线的形状，从而获得产生相关效应的剂量数据。

PoD为剂量反应点，是暴露与毒效应关系的出发点，标志着低剂量外推（阈值和非阈值化合物）起点。

NOAEL为最高暴露水平，通常来自对最敏感物种的经口重复剂量毒性研究（28天、90天和慢性经口研究）或经口发育毒性研究。如果无法获得NOAEL，则使用引起不良影响的最低剂量（LOAEL）。当采用28天的研究结果或只能得到一个LOAEL值时，通常会应用校正值。

SCCS认为，在体内数据可用的情况下，对于阈值和非阈值化妆品成分，首选方法是将剂量指标表示为基准剂量（BMD）。欧盟食品安全局和世界卫生组织也建议，将获得PoD的BMD作为人体健康风险评估的起点。与使用NOAEL相比，BMD有许多优势，包括充分利用现有剂量反应数据、考虑剂量-反应曲线形状、较少依赖剂量间隔、能够利用统计方法对剂量反应数据中的不确定性进行量化等。

暴露评估：可利用模型估计剂量

一般情况下，暴露评估只考虑作为化妆品成分使用的物质的暴露，但CMR化合物（致癌、致突变、致畸物质）除外。暴露评估需要确定人体或目标系统暴露的强度、频率以及暴露时间，有时还需要评估特定危险群体（如儿童、孕妇等）的接触暴露。由于相关数据往往有限，所以可从不同模型中得到估计的剂量。

暴露可能受到许多因素影响，如使用该成分的化妆品类别、暴露途径（皮肤、黏膜、口腔、吸入，相对风险依次增加）、使用方法（擦、喷、涂、洗等）、成品中成分的浓度、产品用量、使用频率、皮肤接触总面积、接触部位、接触时间、可能进入人体的剂量、与成品中其他成分的相互作用、产品被稀释的情况（如稀释因子）、其他途径的二次接触（如吸入喷雾剂、摄入唇部产品等）、影响化妆品使用的因素（如消费人群年龄组、季节变化等）。

风险描述：重点考虑系统性影响

基于风险物质的性质对危害、剂量反应评估和暴露情况进行记录可评估风险，即待评估物质产生危害的可能性。需要注意的是，风险物质对于潜在的暴露人群存在很大的变异性（如暴露率、摄入和摄取率、效应敏感性等）。

对化妆品风险描述，《化妆品成分测试及其安全评价指南》重点关注系统性影响。在阈值效应下，除非具有可靠的皮肤毒性数据，否则安全边际（MOS）主要从口服毒性研究中计算得出。

根据毒性研究的实验结果预测人类的安全接触剂量，其依据是在动物中进行适当毒性实验，如果人体的接触剂量远远低于动物实验的不良反应剂量，则认为产品对人类不会有明显风险。通常情况下，应用的因子为100倍（涵盖物种间差异10倍、物种内变异10倍），如果是针对胎儿，或者唯一的实验数据是LOAEL而不是NOAEL，则因子增加到300倍或500倍。需要注意的是，当前使用的化妆品物质NOAEL值是历史数据，目前还没有非动物实验方法估计系统毒性。此外，由于数据可能是在非现实条件下获得的，所以在化妆品风险评估中必须谨慎地以大剂量的使用数据来推断小剂量的影响。

对于以TTC（毒理学关注阈值）作为风险评估工具，SCCS发布了一项全面的意见（SCCP/1171/08），规定其仅可用于化学结构明确的微量（已知暴露）化妆品物质。对于非遗传毒性物质，高毒物质的TTC值为1.5μg/kgbw/ day，低毒物质的TTC值为30μg/kgbw/day，致癌物的TTC值为2.5ng/kgbw/day时，对人体是安全的。作为TTC值基础的数据库质量非常重要，只有当目标化合物与数据库中物质的结构相似时才能使用。在应用TTC概念之前，应仔细参考SCCP/1171/08。

［作者单位：三立慧评（北京）检测技术有限公司］（琚瑶 刘宇红 李静）

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