我国学者证实，电针灸可减轻阿尔兹海默症症状，增强认知功能

来源 | 逻辑神经阿尔茨海默症 （AD） 是最常见的一种神经退行性疾病。β-淀粉样蛋白 （Aβ） 形成的老年斑和tau蛋白形成的神经纤维缠结是AD的两个著名病理特征。目前仍没有能够有效治疗AD的药物。自噬-溶酶体途径 是一种通过溶酶体进行降解错误折叠、聚集蛋白以及受损细胞器的细胞过程，该过程被多种信号通路和因子所精密调控，其中，转录因子EB （简称TFEB） 是一种主要的调节因子，并正向调控自噬-溶酶体途径。在AD等多种神经退行性疾病的过程中，自噬-溶酶体途径和TFEB的功能受损，这暗示，靶向TFEB可能是预防和治疗AD的一种潜在策略。在中医治疗中，针刺疗法 （acupuncture therapy，即针灸） 和电针刺疗法 （electroacupuncture therapy，即电针灸） 是各种神经退行性疾病的常用辅助疗法。临床研究表明，针灸可改善AD患者的认知功能等临床状态，且无明显副作用。然而，针刺疗法或电针刺疗法对AD动物模型的疗效、以及其潜在的机制还需要深入研究。“ 益智三针针刺 ” （Three-needle Acupuncture for Intelligence） ，即中间神庭穴GV24 （属于督脉穴） 和两侧本神穴GB13 （属于足少阳胆经经穴） ，是我国南方常用的一种治疗认知相关疾病的针灸疗法。此外，“益智三针电针刺” （Three-needle Electroacupuncture for Intelligence） ，简称TNEA，也能够增强大鼠的认知功能。近日，广州中医药大学针灸康复医学院 宋聚先 和 唐纯志 团队合作在国际著名学术期刊 Autophagy 上发表了题为： Electroacupuncture ameliorates beta-amyloid pathology and cognitive impairment in Alzheimer disease via a novel mechanism involving activation of TFEB (transcription factor EB) 的研究论文。该论文揭示了 电针刺疗法（电针灸）可以通过激活TFEB从而减轻阿尔兹海默症模型的Aβ病理并提高认知功能 。文章第一作者为郑晓燕。首先，作者对5.5月龄大的5x FAD小鼠进行了TNEA手术和假手术，然后应用Morris水迷宫和恐惧条件反射两个行为学试验分别评估小鼠的空间学习记忆能力和情境性恐惧记忆能力 （图1-2） 。结果表明。相对于假手术组，TNEA实验组小鼠的空间学习记忆和情境恐惧记忆有了明显的改善，而且这种记忆功能的改善与TNEA导致的小鼠前额皮质和海马中淀粉样蛋白前体蛋白 （APP） 病理和Aβ病理的减少有关。换言之，TNEA能够促进APP和Aβ的降解，从而增强记忆。神经炎症也是AD的一种常见病理特征。在此，作者发现，TNEA会抑制AD小鼠大脑中小胶质细胞的激活，即阻止了神经炎症的发生。图1 实验流程（EA：电针刺；MWM：Morris水迷宫试验；FC：:恐惧条件反射试验；WB：免疫印迹；IHC：免疫组织化）图2  “益智三针电针刺”，即TNEA  持续诱导自噬会导致自噬潮的受损，在AD患者和小鼠中也存在溶酶体清除功能的缺陷。有报道称，APP和Aβ等可以通过由TFEB介导的自噬-溶酶体途径进行降解。自噬溶酶体，又称胞溶酶体，形成自初级溶酶体与自噬体的融合。
作者发现，在AD小鼠中，自噬体不能正常转变为自噬溶酶体，而TNEA处理则可以恢复其正常转变；尽管TNEA处理不会影响自噬的诱导 （或诱发） ，但是可以明显激活TFEB，并促进溶酶体的生成，减少有缺陷的与Aβ斑块相关的溶酶体，从而降解APP和Aβ等。那么，这种TNEA介导的APP与Aβ的降解是否与自噬-溶酶体途径紧密相关呢？免疫荧光、免疫组化及免疫印迹等实验表明，在小鼠大脑中，TNEA处理可以恢复自噬体对自噬货物或底物的识别，并增强对它们的降解；TNEA诱导的溶酶体活性对于APP和Aβ的降解、以及记忆改善是必要的，而且TFEB对于TNEA诱导的APP羟基端 （即C端） 部分的降解和记忆改善也是所必需的。 文章最后，实验表明，小鼠TNEA处理之下，TFEB通路上游的一些激酶 （比如MTORC1、MAPK1和AKT等） 的活性或其磷酸化水平明显降低，即TNEA可能抑制了TFEB上游的激酶。也就是说，TNEA或许通过调节TFEB上游的一些激酶活性从而来激活TFEB的磷酸化及其核转运，改善自噬-溶酶体途径，降解APP和Aβ等，发挥神经保护作用，增加认知功能。图3 研究总结图（CTFs：APP的羟基端（即C端）部分）  这项研究证明了“益智三针电针刺”，或“益智三针电针灸”，即TNEA，在AD动物模型中的认知增强作用。TNEA诱导全长及C端APP、Aβ的降解，并抑制前额皮质和海马的胶质细胞激活，阻止神经炎症的发生；在机制方面，TNEA通过抑制AKT-MAPK1-MTORC1通路激活下游TFEB，从而改善大脑中的自噬-溶酶体途径，降解APP和Aβ，缓解神经毒性，最终发挥神经保护作用，增加认知功能。当然，该项研究还有一些未回答的问题。（一）、尽管研究表明了TNEA诱导TFEB激活的可能性机制，然而还需要更很多证据来验证这种可能性，比如在特定脑区过表达 （或提高） 这些激酶的活性；（二）、TFE3是另一种与TFEB具有相似功能的转录因子【14】，那么TNEA是否也能激活TFE3呢？换言之，TNEA是否特异性地激活TFEB？（三）、在其他不同穴位进行电针刺治疗是否会特异性地作用于TFEB或TFE3，或者是协同作用于两者，从而在AD等神经退行性疾病中发挥神经保护作用？总的来说，该研究表明了“益智三针电针刺” （TNEA） 是一种很有希望的治疗或辅助治疗阿尔兹海默症的潜在方法。论文链接： https://doi.org/10.1080/15548627.2021.1886720

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