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【中西合璧】针灸治疗一个疗程后效果的持久性:对慢性疼痛患者的荟萃分析

来源:泰然健康网 时间:2024年12月01日 12:30

上海中医药大学附属龙华医院麻醉科

摘要

在一个疗程后,针灸治疗的效果能持续多久还不确定。我们的目标是确定针灸治疗后疼痛评分随时间变化的轨迹,使用来自高质量针灸治疗慢性疼痛随机试验的大型个体患者数据集。可用的个体患者数据集包括29项试验和17,922名患者。慢性疼痛包括肌肉骨骼疼痛(下背部、颈部和肩部)、膝关节骨关节炎和头痛/偏头痛。我们使用元分析技术来确定治疗后疼痛评分的轨迹。有20项试验的长期随访数据,包括6376名患者。在比较针灸与不针灸对照(等候名单、常规护理等)的试验中,治疗结束后,效应量每3个月减少0.011个SD(95% CI:−0.014至0.037,p = 0.4),中心估计表明,与对照组相比,针灸约90%的益处将在12个月后持续。在比较针灸与假针灸的试验中,我们观察到每3个月的效应量减少0.025 SD (95% CI: 0.000至0.050,p = 0.050),表明12个月时减少约50%。慢性疼痛患者接受一个疗程的针灸治疗,效果在第12个月并没有显著下降。所以,患者通常可以放心,治疗效果会持续。

在考虑针灸效果的时间范围同时,对针灸的成本效益的研究也可以参考我们的发现。进一步的研究应该衡量针灸的长期效果。

引言

在一项涉及慢性疼痛患者的高质量随机试验的近1.8万名患者的个人患者数据荟萃分析中,针灸试验者合作组织报告说,与假针灸(安慰剂)相比,针灸提供了虽小但有显著统计学意义的收益,这一结果可以与偏倚区分开。

此外,当把针灸组与不针灸对照组相比,我们观察到一个更大而稳健的效应量,其差异与临床相关。纳入合作荟萃分析的每个试验的数据为该试验主要终点的结果。例如,如果一项试验在治疗12周后测量结果,然后在3个月后再次测量结果,但作者将治疗后随访指定为主要随访,那么荟萃分析将使用12周随访。

在荟萃分析中,大约三分之二的试验的主要终点是治疗结束后1至3个月之间。只有两项试验的主要终点是随机分组后一年或更长时间。这在慢性疼痛的背景下是有问题的。对于一个忍受了十年或更长时间慢性疼痛的病人来说,几个月缓解疼痛的承诺虽然受人欢迎,但与干预是否能在更长期内带来益处的问题相比,意义不大。针灸效果的持续时间也具有明显的健康经济意义。一个疗程的疗效是否物有所值,关键取决于疗效持续的时间。

在本文中,我们分析了来自针灸试验者合作组织的个体患者数据,以确定针灸效果的时间过程。我们试图利用许多符合条件的试验在治疗结束后不止一个时间点测量结果这一事实。通过比较两个治疗后时间点组间差异的变化,我们旨在估计针灸效果持续的程度。

方法

系统综述

这些分析中包括的试验是通过以前描述过的系统文献回顾确定的。这项研究包括针灸治疗慢性疼痛的试验,在这些试验中,分配隐藏被明确确定是足够的。

符合条件的疼痛患者是那些患有非特异性下背部或颈部疼痛、肩部疼痛、慢性头痛/偏头痛或骨关节炎的患者。这项研究最终确定了31项试验,并从29项试验中获得了患者个体数据。在这些试验中,有18项试验将针灸与不针灸对照组进行了比较(表1)。对照组包括不治疗、等待名单、抢救药物、常规护理或方案指导护理。被分配到候补名单的患者在试验期结束时接受治疗。另有20项试验比较了针灸和假针灸(表2)。其中9项试验有三个组,将患者分为针灸组、不针灸组和假针灸组。我们之前探讨了对照组的选择对针灸效应大小的影响,结果表明,对照组越活跃,针灸的表观效应越小。

效果

这项分析使用的主要结果是研究作者定义的疼痛。如果在主要结果中考虑了多个标准(例如,反应定义为疼痛减轻33%或疼痛药物减少50%),或者如果主要结果本质上是分类的,则使用持续的疼痛测量。为了使不同试验之间的结果测量具有可比性,所有疼痛测量都通过除以汇总标准差并乘以100进行标准化。由于较高的疼痛评分对应较低的疼痛水平,积极的疼痛变化评分对应较基线的改善(疼痛减轻),即如果患者在基线评分为100,治疗后评分为50,那么实际上他们的疼痛加重了,而非减轻。

分析

对于纳入本荟萃分析的试验,主要结局必须在治疗结束后至少测量两次。对于对照组患者后来接受针灸治疗的试验,在对照组患者开始接受治疗后,针灸患者和对照组患者的所有时间点数据都被删除。如果试验在治疗结束后只进行了一次测量,如果所有的结果测量都仅在治疗期间进行,或者如果主要结果仅在对照组患者开始接受针灸治疗后进行测量,那么试验将被排除在外。在这个分析中,我们使用了试验中的所有时间点,而不仅仅是研究作者指定的主要时间点。

在初步分析中,我们没有发现针灸效果因指征而异的证据。因此,我们计划将所有试验包括在一起,然后检查数据,以确定是否有证据表明适应症在时间过程中存在差异,这是一种“汇总然后分割”的方法。

为了估计针灸效果的时间过程,我们使用Stata中的“xtgee”命令创建了一个纵向模型,该模型考虑了个体患者评分随时间的相关性。我们使用疼痛强度评分作为因变量,基线评分、时间和治疗组,以及组和时间的相互作用项作为预测因子。由于针灸治疗的长度在试验之间有所不同,时间被定义为该模型治疗结束后的天数。

为了测试针灸组和对照组之间的治疗效果是否随着时间的推移而发生不同的变化,每次试验都单独重复分析。治疗组与治疗结束以来的时间之间的相互作用项的系数与估计的标准误差一起保存下来,并进行荟萃分析。

作为敏感性分析,该模型还分别用于无针灸对照和假针灸对照试验的单程荟萃分析。分析包含了所有试验数据,并对模型进行了试验调整。

为了直观地展示针灸的效果如何随时间变化,结果以两种图形化方式呈现,即:随机化后随时间的标准化疼痛评分,以及治疗结束后随时间的标准化疼痛评分。使用时间对疼痛变化评分影响的纵向模型(包括三分之一处有结的三次样条)分别预测和绘制针刺组和对照组疼痛随时间的变化。

结果

在大多数试验中,患者在10~12周内接受了8~15次治疗。只有一项试验的治疗时间较长,为26周。一部分研究记录了患者在试验中实际接受治疗的次数和频率。在无针灸对照组的试验中,8周内平均治疗次数为8次(N=551)。在假针灸对照组的试验中,针灸组和假针灸组的治疗次数和持续时间相似:平均在6周内进行10次治疗(N=662)。

与无针灸对照组的比较

在我们对针灸与无针灸对照的分析中,共纳入了8项试验和2985名患者。这8个没有针灸对照的试验的荟萃分析结果见图1。请注意,在该图中,权重是使用逆方差加权确定的,因此,例如,如果一个试验有一个小的置信区间(非常低的方差),它比其他具有更高方差的相同甚至更大规模的试验具有更高的权重。效应量报告为针灸试验与无针灸对照试验相比,治疗后每3个月SD的变化。

在治疗结束后,针灸与无针灸对照组间比较的固定效应估计显示,针灸的效应量无显著下降(0.011 SD / 3个月,95% C.I.−0.014至0.037, p = 0.4)。由于针灸组和对照组之间的差异之前已被发现接近0.5 SD,每3个月0.011 SD的效应量相当于针灸组对于无针灸组在12个月时的治疗效果下降约9%。试验间存在显著异质性(p=0.006)。

图2和补充文件图1都显示了针灸组和不针灸组的效果随时间推移而增加的趋势,而两组之间的疼痛变化评分的差异从随机分组到治疗结束后一年保持相对一致。在这些试验中,报告数据超过6个月的各个组的效应量见表3。两组总体效应的增加可能是由于试验中49周的效应量较小,而随访时间最长的试验中92周的效应量较大(表3)。

我们进行了敏感性分析,其中数据被输入单程荟萃分析。在单程方法中,上述纵向模型应用于包括无针灸对照组的所有试验的数据集。该模型纳入了对单个患者的观察之间以及同一试验中对不同患者的观察之间的非独立性。无针刺对照试验的结果与两阶段荟萃分析几乎相同,每3个月总体降低0.011 SD (95% CI−0.034, 0.013)。

与假针灸对照组的比较

我们共纳入了16项试验和4534名患者,对针灸与假针灸对照试验进行了分析。这16个假针灸对照试验的荟萃分析结果见图3。在这些试验中,我们发现假针灸组和针灸组在治疗结束后疼痛变化评分随着时间的推移显著降低(效应值=−0.025 SD / 3个月,95% C.I.−0.050至0.000, p=0.05)。

因为针灸和假对照之间的差异之前已经被发现接近0.2 SD,这一减少意味着与假对照患者相比,针灸12个月时的效应大小减少了约50%。假对照试验中也存在显著的异质性(p < 0.0001)。

本分析中包括的所有三项颈部疼痛试验,与假手术相比,针灸的效果随着时间的推移而下降(见图3),其中两项试验显示出统计学上显著的下降。在排除颈部疼痛试验的敏感性分析中,我们发现治疗后各组之间疼痛差异随时间的变化有较小的非显著性降低(效应量=−0.014, 95% CI为−0.039, 0.011, p = 0.3)。此外,假针灸对照试验之间不再存在显著的异质性(p = 0.2)。当从分析中排除这三个颈部疼痛试验时,与假试验相比,针灸患者的效果在一年后下降了约28%,这表明对于非颈部相关的慢性疼痛状况,针灸的大部分效果可能会持续一段时间。针灸治疗肩痛试验的V值具有相对较大的权重,因为在治疗结束后测量了三次结果,可以更精确地估计治疗的时间过程。然而,排除该试验对分析的影响很小(每3个月−0.024 SD, 95% CI−0.053, 0.005)。

对于假对照试验,与两阶段荟萃分析相比,单程荟萃分析方法发现效应量减少略大(每3个月0.036 SD, 95% CI−0.060, −0.012)。然而,主要发现没有受到重要影响:颈部疼痛试验的效果显著降低(每3个月−0.581 SD, −0.736, −0.427),但非颈部疼痛适应症试验的效果大小降低不显著(每3个月−0.021 SD, 95% CI−0.046, 0.003)。

治疗结束后各组疼痛变化评分随时间变化见图4,随机化后见补充资料图2。在后者中,针灸和假针灸组的益处似乎在很大程度上持续了一段时间,两组之间的疼痛变化评分的差异在随机化一年后保持相对一致。图4显示了假性对照试验中针灸和假性针灸的效果随着时间的推移而下降的趋势。在这些假对照试验中,一项试验在治疗结束6个月后报告了更大的效应量,三个试验在治疗结束后接近12个月时报告了数据(表3)。这三个试验在治疗后一年的效应量总体上小于六个月时报告数据的大效应量,这可能部分解释了假对照试验中观察到的治疗效果随着时间的推移而下降。

事后分析

根据我们的发现,我们进行了一些计划外的分析。为了确定相对于假针灸或不针灸对照组,针灸效果下降的估计值是否不同,我们比较了针灸和每个对照组之间的平均差异。当分析中包括所有试验(p=0.5)或从分析中排除颈部疼痛试验(p=0.9)时,我们没有发现针灸效果如何在假针灸对照试验和无针灸对照试验之间消散的异质性证据。

我们可能没有发现针灸效果随着时间的推移而显著降低的一个原因是,分析包括了试验,而不管它们是否报告了针灸和对照组之间的差异。显然,一项没有显示组间差异的试验不能显示针灸效果随着时间的推移而降低。因此,我们重复了我们的分析,排除了那些与假针灸或无针灸对照相比没有明显效果的试验。五项2059名患者的无针灸对照试验发现,与无针灸对照相比,针灸有显著效果。在这些试验中,相对于无针灸对照组,针灸的效果无显著增加(0.013 SD / 3个月,95% CI−0.018, 0.44, p=0.4)。有7项针对1450名患者的假对照试验发现,与假针灸相比,针灸有显著效果。与假手术相比,每3个月随访针刺的效果显著降低,SD为0.049 (95% CI−0.086, −0.013, p=0.008),试验间存在显著异质性(p<0.0001)。从敏感性分析中剔除颈部疼痛试验,剩下5个试验,1203例患者。不再存在显著的异质性(p=0.060),当排除颈部疼痛试验和发现针刺相对于假手术无效果的试验时,针灸效果的下降幅度较小,不再显著:每3个月随访降低0.028 SD (95% CI−0.065, 0.009, p= 0.13)。

当包括所有发现针灸效果的试验时,存在显著的异质性,在假针灸试验中针灸效果的下降比在无针灸对照试验中下降得更快(p=0.011)。然而,当从该分析中排除颈部疼痛试验时,我们发现,随着时间的推移,针灸的效果在虚假对照试验和无针灸对照试验之间没有显著降低(p=0.097)。

为了进一步探索这些结果,我们分别重复了对颈部疼痛的分析,并将我们的发现与其他疼痛患者亚组相比较。每三个月颈痛治疗获益减少0.587 (95% CI 0.406, 0.767)标准差的估计值远高于对照条件下0.014 (95% C.I−0.039, 0.011)的估计值(p < 0.0001)。仔细检查每个试验的数据,在随机化后8周,针灸组较基线的改善在一个试验中是稳定的,但在另外两个试验中下降了40~50%,随访10~25周。

讨论

主要研究结果

在预计的12个月内,相较于不针灸,针灸对慢性疼痛的影响似乎并没有显著降低。我们没有看到与时间有统计学意义的关联。中心估计表明,相对于对照组,约90%的针灸获益将持续12个月,或者当使用置信区间的上限时,约70%的针灸获益将持续12个月。

在排除颈部疼痛的研究后,针灸和假针灸的结果相似。我们确实看到了明确的证据,表明针灸与假针灸对颈部疼痛的影响确实会随着时间的推移而减弱。当从分析中排除颈部疼痛试验以减少异质性时,与假针灸患者相比,针灸患者的效果在一年后减少了约30%,这表明针刺对非颈部相关慢性疼痛疾病的大部分效果会随着时间的推移而持续。这在一定程度上可能是由于颈部疼痛试验中提供的疗程较短,在3 - 4周的范围内,相比之下,其他疾病通常提供的疗程为6 - 8周或更长(见表2)。

优势和局限性

这项研究的关键优势在于,我们使用了一项荟萃分析,从高质量的针灸治疗慢性疼痛的随机对照试验中提取了单个患者的数据,结果发现,在每种疼痛状况下,针灸都优于假针灸对照和无针灸对照。使用这个包含近18,000名患者的大型数据集,我们已经能够以仅使用总结试验数据时无法达到的精度探索亚组,而使用传统的meta分析方法时也会出现这种情况。一个关键的限制是,并非数据集中的所有试验都提供了一次以上的治疗后随访数据。我们只有20项试验中的8项数据,这些试验对患者进行了40周或更长时间的随访。

一项试验在随机分组后进行了两年的随访。我们相信,对针灸效果在一年时间内的时间过程得出结论是合理的。首先,我们从长期随访试验中获得的数据确实表明效果的持久性,顺便说一句,这可能不是针灸独有的特征。其次,比较随访时间较长和较短的试验,我们没有发现治疗效果随时间变化的任何差异,这就是为什么我们使用所有试验的数据来估计时间对治疗的影响。得出“12个月时影响没有显著减弱”的结论是不正确的,即“影响将远远超过12个月”。

与更广泛文献的关系

我们关于针灸提供益处的时间过程的结论在一定程度上与先前基于总结的一些针灸治疗慢性疼痛的系统综述中报道的数据不同。

目前的论文与之前的综述之间的关键区别在于,后者的综述没有直接评估针灸效果的时间过程。当先前的审查报告说,结果在早期的时间点显著,但在后来的时间点不显著时,这不能作为结果随时间而变化的证据。有几个原因可以解释为什么即使潜在的影响没有改变,显著性也会改变。最明显的是,患者的数量是否会随着时间的推移而变化。例如,每组150名患者的试验,治疗后两组之间的标准差差异为0.25,具有统计学意义(p=0.031)。如果在六个月的随访中结果相同,但有25%的患者退出,p值将为0.063。或者,如果没有退出,平均疼痛评分没有变化,但较长的随访时间与标准偏差增加25%相关,可能与疼痛随时间的更大变异性相关,p值将再次不显著(p=0.084)。在这两种情况下,治疗的效果都是持续的,直接测试长期趋势的分析将证实这一发现;采用常规审查的方法,并通过在不同时间点的单独推断间接评估随时间的变化,将导致对潜在影响的时间进程得出不正确的结论。我们是第一个使用适当的纵向数据方法直接分析随时间变化的系统综述。

我们的结果与之前发表的系统综述之间的差异可以以Furlan等的综述为例来说明,他们发现,对于腰背痛和颈部疼痛,“针灸在改善疼痛强度评分方面与安慰剂没有显著差异”。在我们的荟萃分析中,我们使用不同的纳入标准来选择试验进行回顾,其中包括头痛/偏头痛、骨关节炎和腰颈背痛等多种疼痛情况,而Furlan只包括腰颈背痛。我们更严格的纳入标准要求明确的分配隐藏证据,导致我们只纳入高质量的试验,这些试验不太可能受偏倚影响。然而,我们在这里提出的分析与Furlan等人的分析之间的关键区别在于,他们没有直接涉及针灸效果的时间过程。他们的分析仅限于那些在大约相同的时间内测量相似结果的试验。我们从所有符合条件的试验中获得患者数据,并进行了患者个人数据元分析,在此分析中,我们能够标准化和比较多种类型的结果。由于我们有个别患者的数据,我们能够将所有试验在所有时间点测量的结果纳入到一个分析中,而不是从多个单独的分析中得出结论,因此我们进行了直接解决手头问题的分析。

对研究和实践的启示

我们的研究结果的主要临床意义是,我们可以让考虑针灸的慢性疼痛患者放心,任何治疗益处在治疗结束后仍然存在。

这自然也是其他临床医生推荐患者进行针灸治疗的一个考虑因素。这类临床医生及其患者担心的一个问题是,他们可能经历了一个疗程的时间、麻烦和费用,但在治疗结束后不久就会恢复到同样的疼痛程度。鉴于有证据表明针灸治疗慢性疼痛的效果至少可以持续一年,这是不能假设的。一个可能的例外是颈部疼痛,因为我们看到了一些证据,在这种情况下,针灸和假针灸之间的差异会随着时间的推移而减小。

我们的发现也对使用效用衡量的成本效益研究有影响。

这类研究根据与干预措施相关的质量调整生命年(QALYs)的增加来计算效益,并除以与干预措施相关的成本增加。QALYs的增加取决于治疗效果的“时间范围”。在许多关于针灸的成本效益研究中,这个时间范围被作为随访的长度,有效地假设针灸的好处在患者完成最后的问卷调查或随访评估的那一刻就完全消失了。改变时间范围会极大地影响成本效益。在最终随访时间为3个月的试验中,使用12个月的时间范围(根据我们的数据得出的最低时间范围)而不是3个月的时间范围,可以将每个QALY的成本降低75%。

就未来的前瞻性研究而言,很明显,进一步的研究应该继续测量针灸治疗结束后的结果,至少在12个月的随访中,最好是在针灸治疗结束后。在一项针灸试验合作研究中,研究队列中慢性疼痛的平均持续时间超过20年。研究界当然应该充分资助研究,以评估慢性疼痛患者的长期结果。鉴于慢性颈部疼痛的差异结果,未来的研究可以专门关注针灸治疗这种类型疼痛的时间过程。此外,为了提供与针灸相关的长期益处的机制解释,在临床试验中嵌入的子研究中探索生理变化的生物学合理性也是有道理的。针灸的持续效果可能是由尚未确定和未测量的治疗中介因素来解释的,这也是合理的。

结论

除了可能的颈部疼痛之外,与不针灸相比,针灸对慢性疼痛的效果在12个月内似乎没有显著降低。患者通常可以放心,治疗效果可能会持续。在考虑针灸治疗的时间范围时,成本-效果研究应该考虑到我们的发现。进一步的研究应衡量针灸治疗慢性疼痛患者的长期疗效。

补充材料

有关补充资料,请参阅PubMed Central上的Web版本。

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图1. 显示针刺对照组与无针刺对照组疼痛变化评分随时间变化差异的森林图。0.01系数表示治疗结束后,针刺组与对照组之间的差异每3个月增加0.01个标准差。  

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图2. 线粗表示在这些时间点提供数据的试验数量:粗线表示5-9个试验,细线表示2-4个试验。  

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图3. 森林图显示针刺组和假对照组之间疼痛变化评分随时间的差异。0.01的系数表示治疗结束后,针刺组和对照组之间的差异每3个月增加0.01个标准差。  

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图4. 线粗表示在这些时间点提供数据的试验数量:粗线表示10个或更多试验,细线表示2-4个试验。  

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表1. 无针灸对照的试验  

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表2.假针灸对照的试验  

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表3. 随访时间超过6个月的试验的SD效应大小 

编译:徐正慧  

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