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Pharmacol Ther. : 益生菌: 针对不同性别和年龄的微生物

来源：泰然健康网时间：2024年12月01日 21:59

编译：微科盟张嘻嘻，编辑：微科盟茗溪、江舜尧。

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导读

益生菌是一类通过摄入足够量后对宿主健康有益的活性微生物。在益生菌能对胃肠功能产生有利影响的普遍共识下，现很多新的研究还发现，肠道微生物群落的改变，也能对机体产生广泛的影响。肠道微生物群可以影响包括免疫、内分泌、心血管和中枢神经系统（central nervous system, CNS）在内的多个肠外系统，其中，人们对肠道微生物可能通过“微生物-肠-脑轴”影响CNS相关功能的作用愈发重视。日益增多的证据显示，益生菌对一些CNS相关疾病有潜在的治疗价值，例如焦虑、抑郁、自闭症和帕金森病，但益生菌的治疗效应很可能存在一些性别差异，且肠道微生物的形成和调控也都因为男女激素水平差异而有所不同。益生菌可影响肠道微生物参与调控宿主多种生物过程的能力，包括神经递质活性的改变、迷走神经传递能力的调节、神经活性代谢物和炎症反应介质的产生，其中一些益生菌可能通过与宿主性激素（如雌激素）相互作用，而对其应激反应和认知状况产生影响，这就增加了益生菌的生物作用具有性别差异的可能性，这种差异还影响益生菌对内分泌和CNS的影响。在这篇综述中，我们旨在描述益生菌在微生物-肠-脑轴相关功能障碍中的作用和应用。此外，我们还将在性别和年龄差异的背景下探讨益生菌的概念和分类，以及如何通过临床和饮食的干预来恢复肠道微生物的组成来影响健康结局。我们还评估了这些新发现可以如何指导益生菌研究的工业前景，以及发现和发展更新、更个体化和更特异性的益生菌治疗剂。

论文ID

原名：Probiotics: Potential novel therapeutics for microbiota-gut-brain axis dysfunction across gender and lifespan

译名：益生菌：针对不同性别和年龄的微生物-肠-脑轴功能障碍的潜在新疗法

期刊：Pharmacology & Therapeutics

IF：12.31

发表时间：2021.9.4

通讯作者：Jeremy D Bartos

通讯作者单位：美国MeriCal公司

DOI号：10.1016/j.pharmthera.2021.107978

综述目录

1 前言 2 益生菌和CNS功能 3 生命周期中的性别差异 3.1 早期生命中的微生物-肠-脑轴

3.1.1 自闭症（ASD）

3.1.2 注意缺陷/多动障碍（ADHD）

3.1.3 早发性精神分裂症（EOS）

3.2 青春期和成年期的微生物-肠-脑轴

3.2.1 重度抑郁症（MDD）

3.2.2 广泛性焦虑障碍（GAD）

3.2.3 神经厌食症（AN）

3.2.4 创伤后应激障碍（PTSD）

3.3 晚期生命中的微生物-肠-脑轴

3.3.1 阿尔兹海默症（AD）

3.3.2 帕金森病（PD）

4.新一代益生菌：治疗的发现和发展 5.未来展望：挑战和机遇 6.结论

主要内容

1. 前言

人体的肠道微生物群是由细菌、病毒、原生动物和真菌组成的复杂微生物群落，在人体的稳态下，其作用包括启动宿主固有和适应性免疫反应、驱动新陈代谢、维持肠道黏膜完整、促进肠道蠕动、产生维生素、调节激素水平和促进神经发育健康等功能，而微生物群的组成既具有位点特异性，又受遗传、环境和健康等因素的影响。年龄、性别、种族、饮食和生活方式都是影响肠道微生物群数量和多样性的重要因素。在过去的二十年里，与微生物群相关的研究如雨后春笋般地快速发展，研究兴趣也从肠道生理对健康的作用，发展到肠道外器官和系统，如中枢神经系统（CNS）。由于大脑和肠道保持着恒定的双向生物学信息传递关系（图1），现在，人们普遍也认为宿主与微生物-肠-脑轴相关菌群间的关系是影响微生物种群的关键因素。肠道微生物群的动态特性，使其对外界输入高度敏感，众多动物和临床研究表明，肠道微生物群的不平衡或生态失调可能会影响大脑的健康，反之亦然（图1），因此，肠道微生物群被认为是可通过饮食治疗和干预疾病的潜在途径。解决肠道菌群失调的一个有效方法是添加益生菌，粮食及农业组织（FAO）和世界卫生组织将益生菌定义为：适量给予后，有益于宿主健康的微生物活菌株。益生菌可以改变肠道微生物群的数量，调节肠道生态系统的功能，对消化、免疫和CNS的健康具有重要意义（图1）。在细胞水平上研究益生菌的作用方式，以及探索其如何参与调控有利的生物学结局，是目前及未来的研究都具有挑战性的领域。我们在PubMed上使用 ‘probiotics’ 一词进行搜索（于2021年1月进行），共显示了32750个结果，其增长速度从20世纪90年代初的年增加不到10个研究，到2020年的年平均增加6327个研究。同样，在clintrials.gov上用同样的词进行搜索（2020年9月24日），则显示了1537个结果，其中524个结果与工业生产有关，且在结果中可以发现，益生菌在中枢神经系统疾病方面的研究也越来越多。

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图1. 微生物-肠-脑轴：假定的双向通信途径及益生菌的潜在调控途径。这张示意图说明了肠道和大脑通过神经元和各系统的途径保持着持续的联系，越来越多的人意识到，这些通信途径可能受到宿主肠道内微生物群落状态的影响，这些微生物群落被称为微生物-肠-脑轴。人们日渐意识到，保持肠道内菌群数量和多样性的平衡，对肠道和大脑的健康同样重要。微生物的组成和健康是由遗传和环境因素（包括疾病的风险因素）决定的，假设肠道微生物群向不健康状态转变（例如微生物多样性的破坏，致病微生物的增加），会对胃肠道的功能产生消极影响，这可能通过微生物-肠-脑轴，进而出现脑功能障碍（例如炎症和神经元损伤）的风险。多种生物系统和通路被认为是微生物-肠-脑轴交流的媒介，目前有证据表明，内分泌和免疫系统，以及神经元（例如ENS和迷走神经）代谢物（如SCFAs）参与微生物-肠-脑轴的调控机制。益生菌已被证明可通过改变肠道中微生物的数量和多样性来影响微生物-肠-脑轴，因此，其可能代表了一种针对胃肠道和脑功能障碍的潜在治疗方式。SCFAs：短链脂肪酸；GI：胃肠道；ENS：肠神经系统；CNS：中枢神经系统。

人们猜测肠道微生物群的变化在不同年龄出现的神经系统疾病中发挥了作用，如年幼时的自闭症和注意力缺陷多动障碍（ADHD）、成年时期的多发性硬化症(MS) 和重度抑郁症 (MDD) 和老年期的阿尔兹海默症（AD）和帕金森病（PD）。这种特定年龄的微生物群变化，进一步表明了肠道微生物群会对大脑健康和生理功能产生影响。此外，近期有证据表明，神经相关性疾病在男女中的患病率各不相同，这可能是由于肠道微生物相关的性别差异导致的，指出了微生物的生物调节作用具有性别差异性。

肠道内微生物数量远远多于人体细胞总数，而男性和女性的细菌细胞与人类细胞的比例还存在差异，男性的比例约为1.3:1（38×1012和30×1012），而女性的比例约为2.2:1（44×1012和21×1012），这类结果支撑了肠道微生物群存在性别差异的推测，而这种差异会导致CNS功能和行为结局的不同。探究微生物-肠-脑轴在健康和疾病中的作用，以及阐明益生菌对神经退行性疾病和精神疾病的潜在治疗价值，都是未来研究中非常吸引人的领域，且这类研究的数量有望在未来继续增长。再加上男性和女性在不同生命阶段的精神障碍性疾病的发病率具有差异，似乎有必要去更好地理解性别和年龄在疾病调控中的作用，因为它们与利用益生菌治疗中枢神经系统相关疾病的效果有关。

本文综述了益生菌是如何通过对肠道微生物的调节而在生命周期中支持脑功能治疗的。我们描述了肠道微生物影响大脑健康的药理学和生理学现状，以及益生菌在CNS相关疾病中使用受限的挑战。本综述的重点是将目前关于肠道微生物研究的文献与新型益生菌发现和开发的最新技术相协调，以便为益生菌治疗CNS相关疾病的潜力提供新的见解。

2. 益生菌和CNS功能

益生菌的定义为：在适量摄入后，能对精神调节产生积极的作用，并有益于CNS相关疾病。在一项具有里程碑意义的研究中，Sudo表明了在无菌环境中生长的小鼠（即无菌小鼠），与对照小鼠相比，表现出了明显的应激性生理反应，而给予益生菌治疗后，过度的应激反应有所逆转，这是最初证明了肠道微生物和益生菌对微生物-肠-脑轴有调节作用的研究之一。从那之后，越来越多的动物和临床研究表明，益生菌可作为整体治疗策略的一部分，有效地治疗压力/情绪相关等神经类疾病，包括了对心理压力、焦虑、情绪和认知的积极影响。然而，这些研究使用的益生菌种类极其有限，其中使用最多的是革兰氏阳性双歧杆菌（Bifidobacterium）和乳酸杆菌（Lactobacillus）。

益生菌可通过一些相关联的系统直接和/或间接地影响大脑功能 (图1)，其中包括内分泌、副交感神经和免疫系统。虽然益生菌作用的确切分子途径或机制有待完全阐明，但目前的证据表明，它与代谢性代谢物（如短链脂肪酸）、炎症介质（如细胞因子）和一些神经递质有关。

肠道微生物可通过膳食性氨基酸的代谢，产生或调节胃肠道内神经递质的水平，如γ-氨基丁酸 (GABA)、血清素、去甲肾上腺素、多巴胺、乙酰胆碱和组胺等，如表1所示。此外，多种研究表明，神经递质的产生和释放在人源性细胞和啮齿动物模型中都表现出性别差异（表1）。例如，已知乳酸杆菌和双歧杆菌在女性中产生GABA和血清素的现象比男性更普遍，Yuan等还报道过这种性别差异在青春期前更为明显。GABA是哺乳动物神经系统中主要的抑制性神经递质，能够抑制成熟大脑的活动和功能，虽然这些神经递质在正常情况下不能穿过血脑屏障，但GABA能系统的改变与精神类疾病有关，比如可在精神分裂症和抑郁症的病理生理学中观察到GABA的改变。另一方面，血清素是CNS中几种关键的调节性神经递质之一，而这种分子的90%是在肠道内合成的，血清素水平与情绪、食欲和睡眠密切相关，其表达失调会引发焦虑和抑郁的产生。值得注意的是，其他肠道微生物，如念珠菌（Candida）、链球菌（Streptococcus）、大肠杆菌（Escherichia）和肠球菌（Enterococcus）也能产生血清素。多巴胺是由芽孢杆菌（Bacillus）和Hafnia spp（最近被研究的一种潜在的益生菌）产生，多巴胺是另一种关键的神经调节递质，也是其它儿茶酚胺（去甲肾上腺素和肾上腺素）的前体，该物质与动机性行为密切相关。与去甲肾上腺素一样，因其在警觉性、记忆、学习和注意力等认知功能中的作用而闻名。乳酸杆菌等肠道微生物可以产生的另一种神经递质是乙酰胆碱，该物质在学习、记忆和运动功能中起着关键性作用。乙酰胆碱也是认知相关障碍性疾病的分子治疗靶点，如阿尔兹海默症。男性和女性肠道微生物群的差异以及年龄相关的变化可以转化为神经活性代谢物丰度的差异，这可能影响神经递质回路的功能和治疗CNS相关疾病的有效性。然而，目前相关的研究更多的是关联性或相关性而非结论性，需要进一步的直接证据来阐明微生物产生的神经递质在调节CNS神经传递中的作用。

表1. 健康人群中产生神经递质微生物的性别相关患病率。

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肠道生物信息可通过迷走神经中的神经元刺突序列传入大脑，而沿着微生物-肠-脑轴的另一种传递方式可能涉及副交感神经系统。临床前研究表明，迷走神经通过去除鼠李糖乳杆菌介导的迷走神经作用，来建立肠道微生物间神经通讯的重要途径。此外，作为管腔内容物传感器的肠分泌细胞，最近对其形态研究表明，这些细胞和迷走传入神经元之间存在复杂的相互作用，这类构建突触的肠道细胞被称为“神经荚”。这些“神经荚”能帮助肠内分泌细胞直接与包括迷走神经在内的肠神经沟通，以实现快速的神经传递。然而，也有证据表明，在先天性焦虑的BALB/c雄性小鼠中，迷走神经切断术不会破坏乳酸杆菌相对增多的抗焦虑作用，这表明迷走神经可能只是肠道微生物影响大脑的机制之一。尽管还需要进一步的验证性研究，但微生物对胃肠道神经递质水平的影响很可能是通过迷走神经张力的调节来实现的，至少部分是通过调节迷走神经张力来传递的，而“神经荚”在其中起着关键的信号传递作用，另外，迷走传入神经上的GABA、血清素和多巴胺受体也支持了这种可能性。

除了益生菌作用模式的神经递质假说外，还可能存在其它一些更直接的途径，如内分泌（如皮质醇）、免疫（如细胞因子）和代谢（如SCFA）途径，肠道微生物可能通过这些途径改变大脑活动和功能。人类生理应激反应的主要调节方式之一是下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴），与自主神经系统一起，HPA轴对来自内部和外部的应激反应均作调节。HPA轴的激活需要一连串内分泌系统的信号，包括下丘脑促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）的增加以及垂体促肾上腺素皮质激素（ACTH）的增加，进而反过来触发肾上腺皮质醇的产生增多。皮质醇在身体的应激条件下，做好了“战或逃”的准备，它可以通过抑制细胞因子的产生来提高血糖水平并抑制免疫功能。皮质醇浓度的剧增属于一种急性反应，这有助于机体应对应激源，而这个调节还是由负反馈循环维持的。HPA轴的失调在许多CNS相关的疾病中都能发生，并可能破坏反馈回路，从而导致皮质醇持续增加。也有迹象表明，由于肠道屏障的通透性增加和微生物驱动的促炎状态，HPA轴也可以被肠道微生物激活。肠道内产生的细胞因子还可以进入血液，再通过不同的神经元投射和细胞外途径，通过血脑屏障对脑区产生影响。通过这一机制，白细胞介素1（IL-1）和IL-6等细胞因子可通过激活HPA轴而导致皮质醇释放增加，这也是激活应激系统最有效的手段之一。

肠道微生物可将难以消化的碳水化合物纤维转化为SCFAs，这一作用正在成为影响CNS功能的潜在候选机制。目前被广泛研究的SCFAs包括乙酸、丁酸和丙酸，它们也是肠道内含量最多的代谢物。这些分子不仅可以局部作用于肠道上皮已支持其功能，也可以诱导激素和神经肽的产生，如肠内内分泌细胞产生的胰高血糖素样肽1（GLP-1）和肽YY（PYY）。此外，SCFAs也是一种表观遗传调节剂，它可以作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂，参与学习和记忆功能的调节。有一些证据表明，观察到放射性标记的SCFAs进入到脑组织，从而提高了其直接影响CNS功能的可能性，然而，这种可能性还需要进一步的研究加以阐述。另外，通过迷走神经间接作用的方式也可能参与了CNS功能的调节，已表明，通过给麻醉大鼠给予丁酸钠，可影响迷走神经的活动。此外，SCFAs和其他肠道微生物产生的代谢物，还可能通过改变宿主的一般代谢和心血管功能来影响CNS的功能。

尽管临床前研究明确表明，肠道微生物是调节CNS发育和功能，以及啮齿动物行为的因素之一，但将肠道微生物与人类疾病因果关系进行转化仍具有挑战性。益生菌给药研究为双歧杆菌和/或乳酸杆菌能在病理和非病理条件下缓解压力、焦虑和/或抑郁样行为的假设提供了证据（表2），然而，由于饮食、环境和抗生素摄入等因素的影响，导致这类研究在设计和实施干预方面承受巨大的挑战。在此类临床研究中还常常被忽视的另一个混杂因素则是性别差异，这种两性双态微生物的术语则叫作“微生物-性别组”。然而，如表2a所示，大多数包括男性和女性受试者的研究并没有分别报告两性数据，表2a展示了36项给予益生菌治疗成人受试者（包括男性和女性）的临床研究，其中12项评估了多菌株益生菌干预的效果，这些研究中除了一项之外，所有研究都报告了性别之间的类似影响。Tran等人报道称，给予益生菌治疗后，女性参与者的焦虑显著减少，而男性参与者的自主焦虑显著减少，另外两项针对女性参与者的研究都只报道了针对应激反应的改善效果，其中11项研究评估了单菌株益生菌干预的效果。最常用来评估这些影响的菌属是乳酸菌，这些报告表明，乳酸菌摄入能有效改善情绪、减少焦虑，并调节应激状态下的情绪反应。一些研究还报道了受试者的皮质醇水平较低，进一步支持了HPA轴参与调节益生菌影响CNS的作用。

另一方面，尚缺乏益生菌在早期生命阶段对微生物-肠-脑轴影响的临床研究证据，特别是涉及到性别对比的研究，另外，从幼年到成年，益生菌/益生元的干预对大脑健康影响的动态化研究也比较少见。与成年人一样，大多数研究益生菌干预对儿童健康的影响也没有列出性别相关差异。如表2b所示，共有10项研究评估了益生菌对儿童和婴儿的干预效果，其中只有一项研究评估了在男性中的效果，其它研究均包括了男性和女性受试者，但没有报告性别导致的差异，因此，未来在探究给予益生菌对CNS功能影响的研究中，性别导致的差异研究有待大量开展。

表2 益生菌对人类大脑功能和行为的影响。 a) 益生菌治疗对成人受试者有影响的研究；

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表2 益生菌对人类大脑功能和行为的影响。b) 益生菌治疗对 18岁以下受试者有影响的研究

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3. 生命周期中的性别差异

临床和动物研究表明了肠道微生物在精神健康和相关疾病中的作用，且在男性和女性中观察到具体的性别差异，在生命周期的关键变化时期，这种差异还变得更加明显。如今，大量新兴文献指出，肠道微生物的定植模式会在关键发育时期发生改变，这可能会抑制肠道与大脑相互作用所必需的信号通路的建立，从而增加精神疾病发生的风险。

3.1 早期生命阶段的微生物-肠-脑轴

在出生后早期阶段，人体大脑迅速发育，此时肠道微生物多样性较低，以变形菌门（Proteobacteria）和放线菌门（Actinobacteria）占主导。随着时间的推移，厚壁菌门（Firmicutes）和拟杆菌门（Bacteroidetes）占主导地位，微生物群也变得更加多样化。也有证据表明，足月时经阴道分娩的婴儿，其微生物群落发育最佳，相比之下，经剖腹产分娩的早产儿和/或母乳喂养困难的早产儿，其肠道微生物与足月婴儿明显不同。此外，由于胃酸分泌不足和需要更有规律的喂养，早产儿的肠道发育也会受到影响，由于这些情况的发生，与足月婴儿相比，早产或非经阴道出生的婴儿，其胃肠道内潜在致病菌的发生率增加，微生物多样性降低。

众所周知，早期的创伤对男性和女性的影响不同，Rincel等人在研究早期创伤小鼠模型中的性别差异报告中指出，创伤会导致男性后代的社会性能力发生障碍，在女性后代中则表现为焦虑增加。该研究还表明，早期创伤对肠道微生物组成的影响在性别上有所不同，其中男性受影响最大。总体说来，来自毛螺菌科（Lachnospiraceae）、双歧杆菌科和拟杆菌科的细菌仅在男性中减少，只有乳酸菌在两性中均会受到影响。早期创伤对乳酸菌的影响存在明显的性别差异，男性的乳酸菌含量增加，而女性的乳酸菌含量减少。

正如Jagger等人在最近的一篇综述中所述，在一些精神和神经类疾病中，男性和女性的患病率有所差异。尤其值得注意的是，男性ASD的患病率更高，其特征是社交和认知障碍，而女性焦虑症的患病率更高，其特征与HPA轴相关的生物标志物（如皮质醇）的增加有关。具体说来，情绪障碍，如焦虑、抑郁、神经性厌食症（AN）、创伤后应激障碍（PTSD）在女性中更普遍，而男性更有可能遭受神经和特殊发育疾病，如ASD、ADHD、早发性精神分裂症（EOS），以及晚年的PD和AD。

现有数据强调了检测肠道微生物群性别差异的必要性和重要性，这些差异从生命早期开始，一直持续到成年。此外，年龄和性别特异性免疫敏感度可能参与影响男性的早发性神经发育障碍和女性在晚年的神经精神障碍。

3.1.1 自闭症谱系障碍（ASD）

在美国，ASD的儿童发病率约为1%，且男性高于女性。美国疾病控制中心（CDC）的数据估计，2016年ASD患病率的男性/女性比例约为4:1。这些数据与之前对32项流行病学研究的meta分析结果一致，该meta分析表明，ASD的男性/女性的平均患病率为4.3:1。ASD障碍的主要特征是社交和互动障碍，目前，该病的主要治疗手段是限制刻板重复行为和对相关行为进行干预。有种假设认为，与女性相比，男性发生ASD的几率升高可能与雌激素的神经保护特性有关，尽管这种保护的确切机制尚不清楚。雌激素有可能有助于降低女性ASD发病率的一个潜在机制是通过调节肠道微生物群落，例如，血清雌二醇水平较高的女性，其肠道微生物多样性水平较高，此外，血清雌二醇水平较高的个体表现出高水平的拟杆菌门和低水平的厚壁菌门。同样，与健康对照组相比，ASD患儿具有更高丰度的拟杆菌门和较低水平的厚壁菌门和双歧杆菌。值得注意的是，一些ASD患者的饮食受到限制，可能会导致微生物发生改变。

免疫系统的健康和发育与肠道、微生物及其共生细菌密切相关。已知免疫细胞上有对“危险”信号作出反应的受体（例如细菌细胞壁基序），免疫细胞和肠道细菌必须形成一种平衡的关系，是免疫系统和正常的肠道内细菌环境共存，而不受外周炎症过程的干扰。有些疾病是由免疫反应失调引起的，其中包括自身免疫性疾病，这种状况在女性中少见。为了支持这个观点，有证据显示，早期在男性中发生的感染主要为小胶质细胞的激活（可能通过脂多糖诱发的TLR4或其他模式识别受体的激活），而晚年的免疫挑战会加剧促炎反应而提高神经元变性以及认知功能受损的风险，这些影响似乎并不适用于女性。

有临床前试验证据表明，给予脆弱拟杆菌（Bacteroides fragilis）这样的菌株可以改善母系免疫激活小鼠模型中的自闭样行为。在人体研究中，已经表明植物乳杆菌PS128可以积极影响男性患儿的ASD症状，这可能是通过抑制LPS诱导的促炎细胞因子TNF-α、IL-1β和IL-6的产生，这进一步支持了免疫系统是微生物-肠-脑轴的关键组成部分。此外，同样的研究表明，这种治疗效果在年龄较小的儿童（7-12岁）中强于年龄较大的儿童（13-15岁），表明了干预效果具有年龄差异。该研究还表明，这些影响是通过血清中皮质醇和IL-6水平的降低和前额叶皮层中多巴胺水平的增加介导的，说明了微生物-肠-免疫-神经递质之间具有复杂的相互作用。

3.1.2 注意力缺陷/多动障碍（ADHD） ADHD是一种神经发育障碍性疾病，儿童患病率约为5%，其特征是注意力高度不集中和/或多动和冲动控制缺陷。通常采用兴奋剂或非兴奋剂药物对ADHD进行治疗，以及针对与多巴胺、去甲肾上腺素和/或血清素神经传递相关的特定系统进行干预。最近的研究表明，饮食干预也可以影响ADHD，有人认为，由于肠道微生物对饮食的变化反应迅速，摄入益生菌这类干预手段可能为ADHD患儿提供一个新的治疗选择。一项长追踪的研究进一步表明，在男性婴儿出生的前6个月给他们喂食鼠李糖乳杆菌GG能有效减少ADHD的发生，表明双歧杆菌种类的低水平与ADHD或阿斯伯格综合征有关。与健康儿童相比，3个月大时，长双歧杆菌的中位数较低导致神经精神障碍（ADHD和阿斯伯格症）的患病率升高，在13岁时，有17.1%服用安慰剂的儿童被诊断为ADHD或阿斯伯格综合征，而服用益生菌组的儿童则没有被诊断此类疾病，这表明早期干预可能有助于降低儿童患ADHD。 3.1.3 早发性精神分裂症（EOS）

EOS的定义是18岁之前诊断为精神分裂症，由于混淆了儿童精神病症相对较高的发生率（5%），以及缺乏标准化临床诊断的流行病学发病率数据，导致EOS的患病率评估存在偏差。据估计，在被诊断为分裂情感障碍的儿童中，EOS的患病率可能低至0.04%，该病的典型症状包括社交和语言功能障碍，以及学习和情绪或焦虑障碍。Hsu和同事们的研究表明，与女性相比，EOS男性患者在诊断为EOS之前，更有可能共存以下状况：ADHD（15.5% vs. 5.5%）、ASD (10.0% vs. 3.0%)、智力障碍 (19.0% vs. 10.4%)、发育障碍 (8.0% vs. 3.0%) 和身体受伤史 (65.5% vs. 48.8%)，然而这项研究没有表明EOS在男性中更普遍，但他们报告了男性神经发育合并症的发病率更高。有其他报告显示了临床人口统计学上的显著差异，如发病年龄 (男性: 18-25岁，女性: 25-35岁)、患病率 (35岁之前男性的患病率是女性的1.5-2倍) 以及阴性症状在男性中更严重。精神分裂症的阴性症状包括与动机和兴趣有关的正常功能下降或社交行为缺陷，这些似乎是功能障碍的共同特征，且在男性中发病率较高。

在PubMed上搜索probiotic and/or microbiome and EOS，结果为0，这表明在这一领域的研究很少，但有很多迹象表明，微生物可能与精神分裂症的病理生理相关。人体微生物群落的变化似乎与NMDA受体活性降低有关，而这也是精神分裂症的致病假说之一。NMDA受体缺陷可能是导致精神分裂症阴性症状的一个因素，此外，有研究表明，精神分裂症患者的乳酸菌水平明显增高，鉴于乳酸杆菌作为益生菌产品的常见成分，可能会干扰这类研究结果的准确性，但所有报告这种菌群增长的研究都是在服用抗生素的患者中进行的。事实上，临床前证据表明，抗精神病药在两性中均可提高厚壁菌群的水平，而降低拟杆菌门的水平，这与临床报告结果一致。从这一观察中可以看出，如果抗精神病药物治疗导致肠道微生物群紊乱，产生了相关副作用，如体重增加（导致治疗中断的常见原因），通过补充干预而恢复正常微生物功能，将有助于减少第二代抗精神病药物的副作用，从而提高治疗依从性。

虽然益生菌可能降低与肠道微生物失调相关的CNS致病风险，使其成为生命早期干预的重要措施，但目前需要更有针对性的研究来阐明与每种疾病相关的机制和菌株特异性。此外，尽管存在性别差异，但目前仍只有少数研究关注了男性与女性服用益生菌的差异，未来的研究应该着眼于解决益生菌研究中的这一关键缺口。

3.2 青春期和成年阶段的微生物-肠-脑轴

人体在出生后生理发生了巨大变化后，第二个生理和心理发生重大变化的时期则在青春期，这与青春期阶段性激素的分泌增多有关，并影响大脑发育。在此期间的挑战则与应激相关障碍的发生风险因素相关。研究发现，通过扰乱青春期雄性小鼠体内微生物的水平，会导致大脑神经化学紊乱、认知功能受损，并在成年后减少焦虑样行为。同样，若让青春期的小鼠暴露于慢性轻度应激状态，会导致雄性小鼠的认知功能受损，而雌性小鼠则不会，相反，让青春期的雌性小鼠暴露于压力状态下，则会表现出抑郁样症状，而雄性小鼠没有这种症状。在人类研究中，与男性相比，女性在青春期会有更高水平的心理困扰、抑郁和焦虑，此外，青春期所经历的应激和创伤也是年轻成年女性抑郁和焦虑的预测因素，这在年轻成年男性中较少发生。

青春期似乎是性激素和肠道微生物相互作用的关键时期，而且这个阶段的应激状态已被证实可以性别特异的方式干扰肠道微生物的稳态，因此，该时期所经历的逆境可能是建立大脑性别两型损伤区别的关键。就如同生命早期的年龄和性别特异性免疫差异导致的男性更容易发生早期神经发育障碍一样，青春期对女性的影响更为深远，尤其在情绪和应激相关状况方面。

3.2.1 重度抑郁症（MDD）

重度抑郁症是一种严重的精神障碍性疾病，其特征是至少存在两周的持续性情绪低落，如缺乏自尊、对活动失去兴趣、精力不足、睡眠缺失和食欲不振。对重度抑郁症患病率的估计表明，16.6%的成年人在他们的一生中至少有一次抑郁发作，复发几率随每次发作而增加，此外，在13至18岁之间，抑郁症发病率显著增加。目前，治疗中重度抑郁症的首要方法是抗抑郁药单一疗法或心理疗法或两者结合。

动物研究表明，通过益生菌干预可以显著减轻焦虑和压力等抑郁样行为。例如，已观察到用鼠李糖乳杆菌JB-1治疗后，大脑特定区域的GABA受体mRNA水平表达降低，以降低应激诱导的皮质醇水平和减缓抑郁样行为。其他种类的乳酸菌也被证明能产生神经活性物质，如血清素和多巴胺，这可能会抵消抑郁症有关神经递质活性减弱的效应。

有临床试验表明，健康志愿者在被给予瑞士乳杆菌（Lactobacillus helveticus）和长双歧杆菌（Bifidobacterium longum）后，心理应激和抑郁症状有所缓解，同样，Akkasheh等人的一项研究表明，嗜酸乳杆菌（Lactobacillus acidophilus）、干酪乳杆菌（Lactobacillus casei）和两歧双歧杆菌（Bifidobacterium bifidum）的混合物对受试者的贝克抑郁量表得分有有益影响。由于这项研究有85%的女性参与者，所以在男性中是否有不同的效果是不确定的。产生这类结果的一个重要考虑因素是抗抑郁药对肠道微生物的影响，目前也已证实一些抗抑郁药可以对不同的微生物群落起作用。

迄今为止，只有一项研究探讨了MDD患者肠道微生物紊乱和性别差异的关系。与性别匹配的健康志愿者相比，首次抑郁发作的女性有更高的放线菌丰度，而男性中的放线菌和拟杆菌的丰度较低。这项研究表明，微生物群状态和抑郁症状严重程度之间的相互作用可能存在性别差异，然而，还需要进一步的研究来确定益生菌对减轻抑郁样症状的作用是否也具有性别差异。微生物项目小组揭示，成年 (18-40岁) 男性有更高的可能存在更高相对丰度的普雷沃菌（Prevotella）和更低相对丰度的拟杆菌。总的来说，这两种微生物科都能通过发酵碳水化合物来产生不同比例的SCFAs，然而，一项研究表明，与拟杆菌相比，高丰度普雷沃菌可以有效地产生2-3倍的丙酸和更多的SCFAs，这对宿主可能是有益的，因为高剂量的SCFAs通过结肠输送后，可大大降低男性对急性社会应激产生的皮质醇水平，但这种作用在女性中是少见的。

3.2.2 广泛性焦虑障碍（GAD）

GAD是一种慢性精神障碍性疾病，其特征是过度焦虑和不安、失眠等症状，而焦虑通常伴有胃肠道功能障碍，如胃部不适或恶心是常见的焦虑症状。该病在不同国家之间表现出不同的发病率：高收入国家的发病率约为5%，中低收入国家的发病率约为1.5%至3%。药物治疗（苯二氮卓类药物和抗抑郁药物）是GAD患者普遍接受的治疗方法，尽管有人建议应避免长期使用苯二氮卓类药物治疗。

Yang等人最近发表了一篇系统综述阐明并探索了益生菌治疗焦虑的潜力。他们报道称，在21项研究中，有11项表明调节肠道微生物可以改善焦虑症状，其中5项研究采用益生菌干预，6项研究采用非益生菌饮食干预。尽管只有52%的益生菌研究表明对焦虑有积极作用，但因为不同研究使用了不同的细菌种类，所以这种结果也不完全出乎意料，此外，这些研究均没有考虑年龄和性别的差异影响。

最近一项利用植物乳杆菌DR7的研究，也证明了给予益生菌对焦虑（并非抑郁）有积极影响，这项研究还表明，尽管给予益生菌对年轻人和老年人的焦虑缓解都有一定作用，但与安慰剂组相比，只能缓解年轻人的压力相关症状，作者因此推测，这可能是由于与正常人/老年人相比，年轻人感知压力能力更强有关。这些研究结果说明，通过自然干预相关疾病的措施具有很大的潜力，由于益生菌对年轻人的影响更大，未来的相关研究有必要对年龄等因素加以控制。

GAD与肠道微生物相关研究也显示，普雷沃菌在对照组中含量更丰富，且该菌种的水平与焦虑的严重程度呈负相关，与焦虑的缓解呈正相关。与此相反的是，拟杆菌和大肠杆菌-志贺氏菌（Escherichia-Shigella）在GAD中表达更丰富，并与焦虑的严重程度呈正相关。然而，这些数据汇集在一起（对照组中41%是男性，GAD组中44%是男性），很难区分性别差异的影响。考虑到健康男性体内普雷沃菌含量较高（表3a），因此，女性体内相对较低的普雷沃菌水平可能与女性GAD患病率更高相关。对女性的研究表明，摄入益生菌可积极影响情绪处理能力，而这种效应是通过多巴胺和5-羟色胺能途径介导的，指出了CNS和肠道微生物之间存在着相互作用。

3.2.3 神经性厌食症（AN）

AN是一种精神类疾病，其定义为体重过低的同时对体重增加和对身体形象均产生担忧的一种精神障碍性疾病。该疾病的终生患病率约为0.6%-1%，女性的患病率明显高于男性（约10:1）。目前，还没有被批准可用于治疗AN的药物，因此心理咨询和治疗是该病的常见干预措施。有研究表明，与健康受试者和其他BMI组相比，AN的疾病进展与肠道微生物失调（包括微生物多样性降低和分类差异）有关，此外，在AN发展过程中，慢性营养摄入受限可能会导致肠道屏障功能受损，这反过来又促进疾病发展，形成正反馈效应，而这类效应在人体试验中很难证实。

在AN中，选择性肽类物质如α-黑素细胞刺激激素、胆囊收缩素、肽酪氨酸酪氨酸和促食欲肽 (ghrelins) 都起源于肠道，这些分子通过肠-脑轴参与调控大脑中与饥饿和饱腹感相关的区域。这些多肽通过两条相互交织的途径发挥作用，一种是通过血脑屏障并靶向作用于下丘脑弓状核，另一种是通过迷走神经到达脑干孤束核，这些多肽之间的平衡和相互作用可影响AN患者的进食行为和/或体重减轻或体重恢复。AN患者的特征是饮食受限，这表明该病可使能在缺乏能量的体内环境中生存的微生物得以繁殖。例如，产甲烷的主要微生物，史氏甲烷短杆菌（Methanobrevibacter smithii）可在细菌发酵过程产生氢气，使有限的营养转化为能量，而这种菌群在AN中表达上调，此外，有报道称女性AN患者的拟杆菌门表达显著降低，而在治疗成功的AN患者中，则是厚壁菌门表达升高，体重恢复后，女性AN患者的放线菌水平也随之增加。

尽管有证据显示AN患者的肠道菌群处于失调状态，但微生物-肠-脑轴在AN中的临床意义仍然知之甚少。益生菌和抗生素可作为减轻AN治疗期间腹胀和不适的辅助治疗方式，抗生素可用于消除破坏肠道完整性的病原体，而益生菌可用于辅助治疗，以恢复健康有益的物种，但我们还没有发现有研究在AN中评估这种方法，因此，虽然肠道菌群失调在AN中普遍存在，但恢复健康肠道菌群的机制还有待于进一步研究阐明。

3.2.4 创伤后应激障碍（PTSD）

另一个在女性中发病率较高的疾病是PTSD，该病在女性中的终生发病率约为10%-12%，在男性中约为5%-6%。PTSD以处理压力和情绪障碍为特征。以创伤和再处理为重点的行为疗法是该病治疗的第一步，药物治疗则为第二道防线。催产素与促进社会和行为联系以及应激反应有关，已证明该物质在最近遭受创伤的患者的恐惧和应激反应中扮演了性别特异性角色。在PTSD患者中，研究人员观察到了急性催产素治疗后的性别特异性效果，包括减少焦虑 (恐惧学习) 和恐惧表达，具体机制表现为，男性在中央内侧核上的腹内侧前额叶皮层抑制性控制增强，而女性在背侧前扣带皮层基底外侧核上的兴奋性投射降低。某些菌群，如罗伊氏乳杆菌（Lactobacillus reuteri）已被证实能上调催产素激素，此外，有一项患者组内超过77%都是女性的研究还表明，放线菌门、黏胶球形菌门（Lentisphaerae）和疣微菌门（Verrucomicrobia）在PTSD患者中表达减少。男性和女性的差异并没有在研究中列出来，而且由于男性受试者的样本较小，可能更难解释这种差异。

目前，缺乏以证据为基础治疗PTSD的方法，虽然有证据支持对PTSD进行心理治疗（如认知加工疗法、暴露疗法）有效，但其疗效并没有相关报道。因此，现在越来越重视探索其他治疗策略，包括补充和替代医学干预，重点关注相关疾病，如抑郁、焦虑和胃肠道疾病等，越来越多的研究表明，益生菌可作为缓解压力诱发的炎症反应，以及其它相应症状的潜在治疗措施。有小鼠PTSD模型的动物实验表明，用热灭活的母牛分枝杆菌（Mycobacterium vaccae）（NCTC11659）治疗，可正向调节对社会心理应激源的行为反应，并减少应激诱导的促炎细胞因子的释放，包括干扰素和IL-6。很少有研究直接关注益生菌干预对PTSD的影响，一项关于伊氏乳杆菌对遭受PTSD的老兵的影响研究表明，与益生菌组相比，安慰剂组在应激刺激后血浆c反应蛋白浓度降低，平均心率明显增加，然而，在应激反应的主观测量上，没有组间差异。由于这是一项初步研究，还需要进一步的研究来深入探索，总的来说，女性的HPA轴比男性更敏感，导致情绪/压力相关表型的患病率更高，如表3所示。在男性中，生理上的高唤醒系统映射到交感神经系统，更容易对应激源做出反应，从而导致更容易出现神经发育障碍（表3a-c）。

表3 a）健康个体微生物丰度的性别特异性；

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