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丰富环境改善睡眠与认知障碍的作用及研究进展

来源：泰然健康网时间：2024年12月02日 03:35

李运1,2 王海云2

1天津医科大学三中心临床学院 300170；2天津市第三中心医院麻醉科，南开大学附属第三中心医院，天津医科大学三中心临床学院，天津市重症疾病体外生命支持重点实验室，天津市人工细胞工程技术研究中心，天津市肝胆疾病研究所 300170

国际麻醉学与复苏杂志,2021,42(10):1081-1084.

DOI：10.3760/cma.j.cn321761-20210404-00397

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【综述】

目前，睡眠和认知功能障碍依然是住院患者面临的重要挑战，发生率可达50%，严重影响患者快速康复，损伤效应甚至延至出院。特别是对于老年患者而言，睡眠模式和认知功能在围手术期变化剧烈，影响尤甚。手术创伤、麻醉刺激依然是围手术期干扰睡眠与认知功能的重要因素，但是整体生物‑心理‑社会因素的作用却未被重视。

基于围手术期睡眠与认知保护需求，丰富环境（enriched environment, EE）作为多模式生物‑心理‑社会护理的重要补充方案，可能成为脑保护非药物干预的潜在研究方向。EE通过环境刺激作用于大脑的不同方面，为探究睡眠与认知调控过程中大脑结构和功能变化提供了可能。本文围绕EE在围手术期睡眠与认知保护中的理论基础、临床应用进行综述和展望。

1 EE刺激理论

1947年，Hebb首次提出EE这一概念。并在1978年首次定义为：复杂的无生命物与社会刺激的复合体。即增大的饲养空间、增加的群体数量及丰富的内置物体组成的环境条件，这不仅提供了多感官接触和认知刺激，而且增强了自发性运动和相互性社交行为。尽管对EE的具体设置尚未统一，但总的原则是要增加自发性运动、社会性刺激及相互交往的机会。EE就是让实验动物更多地暴露于有躯体和（或）社会刺激的特殊环境中，自愿进行运动、探索和社交活动，从而重塑学习和记忆功能。EE已被广泛用于整体环境刺激对大脑可塑性的研究中。

EE刺激体系由社会性刺激和非社会性刺激两部分组成。社会性刺激可概括为允许实验动物更好地相互交往，即对实验动物给予群养，构建和谐稳定的群体，尽可能减少个体间的攻击行为，也包括与周围物体或其他动物在听觉、视觉和嗅觉等方面的交流；非社会性刺激即为丰富的躯体性刺激，在饲养环境中设置丰富的装置，以激发实验动物更多的自由活动和探索行为，这是EE的重要组成部分。尽管EE刺激理论是基于实验动物和临床前研究发展而来，但已扩展到快速康复外科管理中，并被证实具有潜在的协同作用。通过感觉、运动、社交和认知方式的结合，EE是一种易于实施的以患者为中心的多模式心理社会体系。由此可见，基于EE刺激理论的干预措施充分体现了生物‑心理‑社会医学模式。

2 睡眠与认知功能

睡眠与认知障碍是围手术期脑保护策略面临的一个重要挑战。越来越多的证据表明，睡眠‑觉醒周期是由大脑区域和神经递质系统之间复杂相互作用调节的，其中许多与记忆和认知功能有关。正常的睡眠‑觉醒周期是由脑干、下丘脑、基底前脑和丘脑调控，并作用于大脑皮质，这些脑区对于认知功能状态也非常重要，并且释放有利于调节睡眠‑觉醒周期的兴奋性以及异质性神经递质，其中包括γ‑氨基丁酸、乙酰胆碱、去甲肾上腺素等，这些神经递质大多也涉及认知功能调节。

在围手术期，睡眠问题尤为突出，经常发生总睡眠时间和质量下降，碎片化睡眠增加，入睡困难，快速眼动睡眠和慢波睡眠减少。尽管这些改变大部分是短暂、可逆的，但个别变化可能参与潜在的神经认知损害过程。睡眠障碍可能会诱发炎性反应、产生神经毒性物质、改变重要神经递质等，从而造成海马突触可塑性损伤，而海马是学习与记忆相关的关键区域，这直接决定认知功能状态。这些生物学机制为干预睡眠与认知障碍提供了基础。

3 EE对睡眠与认知功能的作用机制

EE是一个可以探究生物‑心理‑社会因素与大脑相互作用的实验模式，如何在睡眠与认知障碍中改变大脑的结构和功能是其能否发挥改善作用的解剖学基础，而EE对成年人海马突触可塑性的调节就是这种复杂相互作用的客观表现。此外，突触传递的分子机制与认知功能的发挥密切相关，是EE在病理生理条件下改善大脑睡眠与认知分子水平的潜在靶点。

EE改善睡眠与认知水平以脑结构和生化的改变为基础。EE可明显改变实验动物大脑结构：大脑的总体积和重量增加，其中皮质层和神经细胞胞体也相应增大；EE可调控神经内分泌活动，丰富的躯体运动可激活乙酰胆碱能神经元，促进单胺类神经递质释放，而乙酰胆碱有助于维持正常睡眠模式并涉及记忆巩固过程，当其浓度降低时可以损伤基底前脑胆碱能神经元，这一过程常发生在衰老及阿尔茨海默病期间，可能通过干扰睡眠与记忆进程而导致认知功能降低。此外，EE促进神经再生，包括成年大鼠神经可塑性，是EE临床转化的重要理论基础，并在脑损伤康复、神经退行性疾病干预中发挥积极作用。令人感兴趣的是，EE可刺激成年人神经轴突分化增生，使其分支的数量增加，特别是海马CA1区突触形态变化明显，EE刺激下突触可塑性增强，使得树突棘的密度明显增高，而且EE干预能同时促进海马神经元再生，调节胶质细胞数量和活性，即使是在老年实验大鼠中，EE也可显著增加海马神经元的神经再生。在突触可塑性电生理模型中，EE可增加海马CA1区神经元的兴奋性突触后电位和群簇放电的长时程增强。EE的认知保护效应主要集中于海马体上，海马体是学习和记忆的关键结构。而EE调控成年人神经发生有助于重新认识EE对海马体功能的重要贡献。整合当前最新的海马神经元对睡眠与认知功能的贡献，EE强烈刺激海马神经发生，这可能为基于EE刺激理论转化而来的生活和活动方式用来改善围手术期睡眠与认知障碍提供了理论支持。

4 EE改善围手术期睡眠与认知功能的效果

在治疗睡眠与认知功能障碍中，非药物干预的潜力巨大，值得深入探究。EE在改善睡眠问题和术后认知功能障碍（postoperative cognitive dysfunction, POCD）中的显著效果充满吸引力。围手术期睡眠结构和睡眠‑觉醒周期会有很大的不同，这实际上也反映了认知活动程度，特别是在支持睡眠与认知关系的框架下。

随着年龄的增长，健康的睡眠模式会发生明显的变化，在这方面人类和实验大鼠具有高度相似性。EE作为一种基于环境复杂性而起效的社会‑心理模式，促使实验动物获得更多的睡眠收益，包括睡眠时间和质量，并可提高衰老神经系统对睡眠变化的适应能力。根据睡眠与认知的相关研究，快速眼动睡眠在长期记忆的维持和稳定中起重要作用，这一过程可能受到住房环境的影响。为此，Gutwein和Fishbein 设计了一个动物实验：先将小鼠分别饲养在EE、标准和贫困环境中30 d，在训练后28 d评估睡眠‑觉醒周期，结果显示EE能显著、有选择性地增加快速眼动睡眠，并增强辨别任务的记忆力，而贫困环境的小鼠表现最差。但在创伤性脑损伤睡眠障碍模型小鼠中，EE的快速眼动睡眠增强作用表现不明显，而假脑损伤小鼠表现出明显增强的快速眼动睡眠和促进黑色素聚集激素的表达。但该研究的睡眠障碍是器质性的，可能破坏了控制睡眠‑觉醒周期的关键脑区，这直接决定睡眠和觉醒状态。由此可见，脑的正常解剖结构是EE改善睡眠的基础。但是EE已被证明能显著改善脑损伤后功能恢复，包括认知功能，甚至术后短期暴露于EE也可获得长期认知收益。最为重要的是，手术和麻醉等因素对大脑结构和功能的影响往往达不到创伤性脑损伤的程度，这也为EE扩展到围手术期非脑损伤患者的睡眠与认知保护提供了前提。Gao等的研究也支持这一推论，其成功建立了手术相关睡眠剥夺模型，EE作为干预因素明显促进成年大鼠行为学表现，包括记忆功能、情绪反应等，并从大脑生化水平［如海马区重要神经营养因子（脑源性神经生长因子、神经生长因子、神经营养素‑3和胶原细胞源性神经生长因子）的变化］探究了EE的睡眠与认知保护作用，结果证实短期EE可显著改善术后睡眠剥夺大鼠的记忆障碍。

EE除了具有改善睡眠的作用外，其最核心的功能是神经发生。而神经发生有助于改善认知功能，这也为防治POCD提供了重要依据。Fan等研究显示，颈部手术创伤可减少8周龄C57BL/6J小鼠海马脑源性神经生长因子表达和神经发生，Barnes迷宫中的学习记忆功能受损，而EE通过保持脑源性神经生长因子的表达进而逆转手术诱导的这些效应，这直接提供了EE减轻POCD的神经学证据。而Lajud等研究表明，在大鼠脑创伤后，延迟和短暂的EE促进了运动和认知恢复，但这个结果并不取决于海马神经发生的增加。尽管EE可以在不同模型中产生认知保护作用，但作用机制却有所不同，值得深入研究，以便实现围手术期的个体化管理。基于POCD防治的迫切需求，Kawano等在大鼠腹部手术模型中评估了术前EE对神经炎症和伴随的POCD发展的影响，结果强而有力地支持EE可显著降低老年大鼠海马区促炎细胞因子水平，抑制小胶质细胞的促炎作用，进而阻止POCD。令人欣慰的是，EE已在加速康复外科管理中进行了有益的尝试，作为多模式生物‑心理‑社会医学的组成部分，将音乐、虚拟现实、教育信息、移动应用程序或自然元素引入医疗环境，显著减轻术后疼痛，明显改善手术体验，而术后疼痛与睡眠障碍和POCD密切相关，这为EE引入围手术期睡眠与认知功能保护策略提供了有力借鉴。

5 前景与展望

EE对大脑影响的机制研究已经取得了相当大的进展，但在围手术期睡眠与认知保护策略中的作用有待加强。总的来说，EE诱导的神经可塑性是大脑功能发展和恢复的独特机制，它为围手术期睡眠与认知保护开辟了新的视角。与传统的干预方式相比，EE是自愿、无创、非药物的，而且更具经济性。在围手术期工作流程中整合EE的实用策略，通过感觉、运动、社交和认知方式而结合的EE是一种易于实施的以患者为中心的方法，可以改善手术患者的睡眠和认知，创造一个更像家庭的康复环境，提高恢复质量。

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