【论肿道麻】肿瘤脂肪酸代谢在治疗抵抗和肥胖中的作用

众所周知，脂肪酸代谢通过增强脂质合成、储存和分解代谢，支持肿瘤的发生、疾病进展及治疗抵抗。近年来，膜脂肪酸组成（如饱和脂肪酸、单不饱和脂肪酸和多不饱和脂肪酸的比例）在促进细胞存活的同时限制脂肪毒性和铁坏死方面的作用越来越受到重视。此外，肿瘤细胞在脂肪酸代谢方面表现出可塑性，对肿瘤外和全身代谢信号(如肥胖和癌症治疗)做出反应，从而促进侵袭性、耐治疗疾病的发展。2021年Andrew J Hoy等人在《Nat Rev Cancer》上发表了一篇题为《Tumour fatty acid metabolism in the context of therapy resistance and obesity》的综述，系统地描述了与治疗抵抗相关的细胞脂肪酸代谢变化，以及与肥胖相关的宿主脂肪酸代谢变化，以及肥胖相关宿主脂肪酸代谢变化影响局部肿瘤微环境进而改变癌细胞行为，同时出现潜在的新的代谢脆弱性。现简单介绍如下：

背景  

癌细胞具有独特的代谢特征，允许生物量的快速制造，以支持细胞复制和其他癌症的特征，同时维持氧化还原稳态。近年来，该领域对癌症代谢，特别是癌症类型、分级和转移状态的异质性的理解越来越成熟。事实上，癌细胞在新陈代谢方面表现出相当大的可塑性和灵活性，以支持其快速生长和生存，应对治疗和环境的变化。

脂肪酸代谢以多种方式影响癌细胞生物学，特别是包括合成膜的脂质组成部分，即甘油磷脂，以及信号中间体，如磷脂酰肌醇(4，5)二磷酸盐、二酰基甘油(DAG)和磷脂酸促进有丝分裂和/或致癌信号传导。脂肪酸也是线粒体ATP和NADH合成，二十烷类合成和信号蛋白翻译后蛋白-脂质修饰的底物。癌细胞可以从各种细胞内和细胞外来源获得脂肪酸，这些脂肪酸代谢的改变是肿瘤发生和转移的一个特征(图1)。 

脂肪酸代谢的主要途径

图1 肿瘤脂质组和脂肪酸代谢途径

近年来，膜脂组成，如脂肪酸饱和度(如饱和、单不饱和或多不饱和)和长度，受到了广泛的关注，并发现了一些常见的肿瘤相关特征。肿瘤脂质组的特征是，与非恶性细胞和良性组织相比，来自癌细胞系和临床肿瘤标本的甘油磷脂中饱和脂肪酸链，特别是单不饱和脂肪酸链的比例增加。此外，临床肿瘤脂质体可以区分恶性组织和正常组织，并反映对抗癌治疗的反应和/或抵抗。虽然缺乏临床肿瘤转移的数据，但比较具有不同转移潜能的细胞株，发现与非转移细胞株和正常细胞株相比，转移细胞株中DAGs和磷脂酰肌醇脂的饱和和单不饱和脂肪酸酰基链水平更高。以磷酸肌醇为基础的甘油磷脂比例的增加可能作为膜支架和致癌信号通路的第二信使发挥关键作用。除了脂肪和脂肪酸的丰度和去饱和，脂肪酸链的延伸已经被确定为肺肿瘤的一个显著特征，然而，它的功能角色仍有待确定。去饱和至关重要，因为它可能特别有利于肿瘤细胞的生存（通过防止过多饱和脂肪酰链的脂肪毒性和由多不饱和脂肪酰链过氧化引起的铁坏死，以及通过降低膜渗透性来促进化疗抵抗）。

脂肪酸代谢改变是肥胖、2型糖尿病和/或代谢综合征患者多种癌症类型行为改变的重要潜在机制之一。在肥胖患者中，有丝分裂和生长因子信号的增强可能是对激素环境改变的反应，以及增加富含碳的营养物质(如脂质和葡萄糖)的可用性，促进生物质的生产和增殖，从而加速疾病进展和治疗抵抗。

最近有报道对脂质组内稳态的生物学重要性进行了深入研究，并指出肿瘤需要维持最佳的脂肪酰基链种类比例(即单不饱和与饱和、单不饱和与多不饱和比例)，以避免脂肪毒性和铁坏死。在这篇综述中，作者关注脂肪酸代谢在癌症治疗和肥胖环境中对肿瘤外或全身信号改变的反应中所起的作用。讨论了脂质特征和途径，强调了与肥胖相关的宿主脂肪酸代谢的变化可能会影响肿瘤微环境，从而影响癌细胞的行为和对治疗的反应。

治疗抵抗中的脂肪酸代谢  

肿瘤脂质组反映癌细胞行为变化，对一系列癌症治疗的抵抗与肿瘤细胞脂肪酸代谢的变化有关(图2)。

化疗  

肿瘤细胞对化疗药物的反应和抵抗长期以来被认为与细胞膜脂质组成的改变有关。然而，该领域在很大程度上局限于比较耐药永生细胞株与亲本细胞株，或观察治疗对选定的代谢酶和/或途径的急性影响的研究。根据现有的临床前数据，化疗耐药肿瘤细胞株的特征之一是膜中脂质双分子层流动性降低(图2)。这种流动性降低是由于膜脂中饱和脂肪酰链占优势，特别是脂质肿瘤细胞，例如，与敏感细胞系相比，耐化疗卵巢癌和白血病细胞系中鞘磷脂和/或胆固醇含量增加。由于流动性降低，通过被动扩散或内吞作用的药物摄取可被破坏。此外，它导致耐洗涤膜结构域的增强形成，可激活膜结合ATP结合盒(ABC)多药物外排转运体，如ATP依赖易位酶(也称为p糖蛋白；ABCB1)，从而促进了多药耐药表型，该表型影响化疗以外的其他抗癌药物。有趣的是，通过药物调节膜流动性(例如，通过补充多不饱和脂肪酸)可以改变ABCB1介导的药物外流，这表明临床调脂剂或饮食干预可能是有希望的化疗增敏策略。

由于化疗耐药癌细胞的多不饱和脂肪酸和饱和脂肪酸在细胞中的比例相对较低，与敏感的癌细胞相比，他们对毒性脂质过氧化作用(可引发细胞凋亡和铁坏死)的敏感性较低，这是对许多化疗药物诱导的氧化应激的反应。化疗耐药与对谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)的依赖有关，GPX4是一种含硒半胱氨酸酶，可以消散脂质过氧化物，防止铁细胞死亡。脂质过氧化敏感性的降低似乎与抗氧化防御的增强有关，这是化疗耐药癌细胞的特征。

随着越来越多的证据将上述膜变化与耐药性联系起来，药物干预已经集中在驱动肿瘤细胞脂质特征改变的关键途径和酶上。因此，脂肪酸合酶（FAS，由FASN编码）的药理靶向可使多种类型的癌细胞在体外和体内对化疗敏感，而FASN在乳腺癌细胞中的异位过表达可在体外产生广泛的化疗耐药性。FAS抑制剂奥利司他的化疗增敏作用与多药耐药蛋白表达的减少有关，这表明膜特性的改变可能很重要。

针对脂肪酸氧化作为一种化疗增敏策略也受到了关注，因为它通过产生能量和维持氧化还原平衡来促进肿瘤细胞生存。与未复发的肿瘤相比，乳腺癌复发患者的肿瘤组织CPT1B mRNA的表达增强， CPT1B mRNA在化疗耐药乳腺癌患者中比原发乳腺癌患者中增加，而肿瘤CPT1A表达与胃癌患者较差的总生存期相关。使用CPT1抑制剂对脂肪酸氧化的药理抑制使肿瘤细胞持续化疗增敏。

 脂滴堆积是化疗耐药癌细胞株的另一个特征，但研究较少（图2）。Triacsin C（一种长链脂肪酰辅酶A合成酶抑制剂）可以阻止脂肪酸的激活，从而阻止脂滴的生物生成，能在体外和小鼠异种移植瘤中对结直肠癌细胞进行化疗增敏。脂滴可在营养应激条件下作为脂肪酸氧化的额外脂质来源，或作为隔离疏水性药物的“水槽”，从而直接导致化疗耐药(图2)。与亲代细胞相比，在化疗耐药的乳腺癌细胞系模型中，脂滴总数和与线粒体共聚焦的数量增加了。随后对这些和临床化疗耐药乳腺癌细胞的分析显示，脂滴定位蛋白PLIN4表达增强，该蛋白参与脂滴脂肪酸动员。PLIN4的转录沉默降低了化疗耐药细胞的生存能力，但对敏感的亲本细胞没有影响，这表明脂滴衍生的脂肪酸是化疗耐药癌细胞线粒体中产生能量的重要底物。在化疗耐药的结直肠癌细胞中，明显的脂滴堆积伴随着脂滴相关酶溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶2 (LPCAT2)的诱导，LPCAT2催化溶血磷脂酰胆碱的酰基化形成磷脂酰胆碱(PC)，这是脂滴生物生成的组成部分。在同基因小鼠肿瘤模型中，通过LPCAT2增强的脂滴合成抑制了caspase激活和T细胞浸润，这两种作用都有可能促进对化疗和免疫治疗的耐药。脂滴相关基因PLIN4或LPCAT2的表达水平能够区分临床结直肠癌转移中的T细胞浸润程度，但还需要进一步详细的临床验证，为进一步研究脂滴的生物发生途径产生丰硕的新靶点提供证据。

图2 治疗耐药细胞的共同特征

放疗  

对放疗耐药的癌细胞株通常表现为脂肪酸氧化速率增加和CPT1A表达增加，类似于化疗耐药。对放疗耐药鼻咽癌(NPG)和乳腺癌细胞的代谢和表达分析显示，与放疗敏感细胞相比，脂肪酸氧化和CPT1A蛋白水平增强，而抑制脂肪酸氧化在体外使耐药细胞对放疗敏感。在放疗耐药中脂肪酸氧化和CPT1A表达增加的临床意义，得到了高表达肿瘤CPT1A的NPG患者在放疗后总生存期较短的支持。

在头颈部鳞状细胞癌的等基因细胞系中，已经报道了脂肪酸氧化以外的其他代谢过程有助于放疗抵抗的可能性，其中，与敏感细胞相比，放疗抵抗细胞表现出脂肪酸摄取减少和葡萄糖摄取增加，FAS上调导致葡萄糖的脂肪酸生物合成增强和内源性脂肪酸氧化增强。

靶向治疗  

生物靶向治疗：研究发现，HER2信号通路激活FAS的表达和/或活性，以推动癌细胞增殖，而且这些通路之间存在双向串扰，认为抑制FAS是克服临床前癌症模型中对HER2靶向治疗药物曲妥珠单抗或拉帕替尼获得性耐药的一种合理策略。例如，与正常组织相比，患者胃肠道间质瘤中FASN表达增加与较短的无病生存有关，而FASN缺失或FAS抑制(使用C75)使耐药的胃肠道间质瘤细胞系对酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼重新敏感。然而，在机制上，C75至少部分通过降低药物靶标(KIT)的转录而不是预测的靶向脂质合成和PI3K信号通路发挥作用。重要的是，这项研究中没有报道脂肪酸代谢的任何方面，因此，在这种情况下，很难确定抑制脂肪酸从头合成对克服曲妥珠单抗耐药是否至关重要。

与化疗耐药类似，通过药物抑制PI3K通路存活下来的癌细胞增加了脂滴的大小和数量，并增加脂肪酸氧化，从而维持细胞存活和肿瘤生长。在体外，乳腺癌细胞对拉帕替尼(HER2和EGFR抑制剂)的耐药性最显著的特征是脂肪酸转运蛋白CD36的转录上调，反过来，脂肪酸的摄取伴随着脂滴堆积。在HER2靶向治疗后的临床乳腺癌组织中，CD36的诱导也很明显，且CD36水平较高的肿瘤临床预后较差，这支持了脂肪酸摄取和代谢参与耐药的观点。

脂肪酸氧化也是热休克蛋白90(HSP90)靶向抑制的适应性生存途径。利用前列腺癌细胞和患者来源的前列腺肿瘤，最近报道了用HSP90抑制剂luminespib培养显著增加了参与氧化磷酸化和脂肪酸代谢的蛋白质的丰度。此外，luminespib与脂肪酸氧化的临床抑制剂哌克昔林联合治疗，可协同降低前列腺癌细胞株的生存能力，并在患者来源的肿瘤外植体中具有显著疗效。有趣的是，这种结合也减弱了热休克反应(一种已知的耐药介质)，可能是通过调节肿瘤内活性氧水平。

内分泌靶向治疗：雌激素和雄激素等性激素与其合成代谢作用一致，深刻影响其靶组织以及激素依赖性乳腺癌和前列腺癌的脂质代谢。内分泌疗法(针对性激素的产生或作用)在治疗局部复发或转移性疾病中的核心作用反映了乳腺癌和前列腺癌细胞对这些激素信号通路的依赖，以获得生存，然而，耐药是普遍的。调脂药物(例如，CPT1或FAS抑制剂)与内分泌疗法的联合研究显示，在体外和乳腺癌和前列腺癌的小鼠模型中有良好的临床前疗效，但这些观察结果缺乏临床支持，特别是乳腺癌。

在前列腺癌中，内分泌治疗抵抗(CRPC)的特征是雄激素受体信号通路的重新激活。雄激素受体信号通路在正常和恶性前列腺上皮细胞中协调控制一组脂质代谢基因的转录。此外，伴生代谢分析表明，雄激素刺激脂肪酸从头合成，脂肪酸摄取和氧化，以及有氧糖酵解。与雄激素敏感肿瘤或细胞系相比，临床CRPC组织或实验模型典型地表现为雄激素受体调节的代谢基因表达增强，这引起了对脂质代谢过程靶向治疗的强烈兴趣，最显著的是从头合成脂肪酸，但同时，脂肪酸摄取和分解代谢越来越多地用于晚期前列腺癌的治疗。最近的几项研究已经证实了靶向脂代谢酶作为单药疗法在CRPC细胞系和小鼠模型中的疗效，或者联合使用，恢复雄激素受体靶向药物的敏感性。例如，在一系列临床前模型中，通过CPT1抑制靶向脂肪酸氧化或通过FAS抑制靶向脂肪酸从头合成增强了对临床雄激素受体拮抗剂的敏感性。

在乳腺癌中，雌激素信号转导和脂质代谢之间的相互作用由于两个同源受体(ERα和ERβ)的存在而变得复杂，每个受体具有不同的转录程序，并且存在多种分子疾病亚型（还没有充分的代谢模型）。有证据表明，在临床前模型中，甾醇可以促进癌症的生长和转移，因为它们可以作为ERα配体并刺激ER信号传导。与等基因敏感株相比，内分泌治疗耐药乳腺癌细胞系模型的一个常见特征是甾醇调节元件结合蛋白1(SREBP)驱动脂质(特别是胆固醇)生物合成相关基因上调，靶向SREBP可有效抑制这些耐药细胞系的生长，这可能是获得性耐药的重要临床机制。

肥胖与癌症进展  

肥胖患者的癌症进展会发生改变，包括治疗耐药的发展。在这种情况下，肿瘤脂肪酸代谢适应“宏观水平”的宿主属性，并在局部微环境水平上影响疾病行为。

宿主生理  

在肥胖人群中，许多癌症类型的风险和癌症相关死亡率发生改变，这一结论得到了一系列临床前癌症模型的数据支持。肥胖患者癌症生存期缩短的相关机制仍有待确定，但已提出的包括高胰岛素血症、低度炎症、脂肪因子水平改变、高血糖和血脂异常(图3a)。然而，这些机制中的任何一个都是肥胖患者可行的治疗靶点的证据缺乏。

最近的一项研究报告，肿瘤微环境脂肪酸水平受到癌细胞脂肪酸代谢的影响，从而改变CD8+T细胞活性。与正常饮食组相比，高脂饮食喂养的小鼠导致同基因MC38结直肠腺癌、E0771乳腺癌、B16黑色素瘤和Lewis肺癌，这与肿瘤中脂肪酸摄取和代谢增加以及糖酵解减少有关。此外，脂肪酸在肿瘤中的分配是以牺牲CD8+ T细胞为代价的，T细胞脂肪酸含量减少与抗肿瘤免疫受损有关。

脂肪细胞-肿瘤相互作用  

肥胖和肿瘤生物学改变之间的联系普遍提议的机制是局部（基质）脂肪细胞和癌细胞之间的相互作用。许多肿瘤在疾病的不同阶段与脂肪组织共存。例如，乳腺癌发生于富含脂肪的乳腺组织，前列腺癌侵袭前列腺周围脂肪组织，卵巢癌转移至肠系膜脂肪组织，胰腺癌侵袭局部脂肪组织，许多癌症转移至富含骨髓脂肪细胞的骨骼。脂肪细胞是脂肪组织的主要细胞类型，与肿瘤-脂肪细胞界面远端的脂肪细胞相比，靠近肿瘤的脂肪细胞较小。这表明肿瘤会使附近的脂肪细胞脱脂。

脂肪细胞可以影响癌细胞体外行为。脂肪细胞促生长所需的一系列脂肪酸摄取相关蛋白水平的增加促进了脂肪细胞来源的脂肪酸在癌细胞中的堆积(图3B)。脂肪细胞来源的脂肪酸可以作为癌细胞中脂质合成和储存的底物。此外，与脂肪细胞共培养的乳腺癌细胞中脂滴的堆积与癌细胞中脂肪TAG脂肪酶(ATGL)和激素敏感脂肪酶(HSL)蛋白水平的变化有关，这两种酶可以水解含TAG的脂肪酸，形成细胞内脂肪酸池。乳腺癌细胞中ATGL的沉默削弱了与脂肪细胞共培养的细胞的迁移能力，表明脂肪细胞来源的脂肪酸通过作用于脂滴影响癌细胞生物学。

脂肪细胞对癌细胞的促生长和迁移作用涉及线粒体脂肪酸氧化。脂肪细胞在一系列癌细胞中刺激长链脂肪酸氧化，这与CPT1A或CPT1B蛋白水平升高相关(图3b)。重要的是，乳腺癌细胞中CPT1A的表达是代谢脂肪细胞来源的脂肪酸所必需的，从而促进脂肪细胞诱导的侵袭和上皮间质转化的增加。

虽然有越来越多的证据表明肿瘤微环境中的脂肪细胞是活跃的参与者，但许多研究已经通过体外加/减脂肪细胞实验设计探索了这种关系。癌细胞和脂肪细胞并置的共培养模型是否在生理学上代表肥胖环境，以及由此推断，没有脂肪细胞培养的细胞是否代表瘦环境，这是值得怀疑的。

图3肥胖的宏环境和微环境及其对癌症脂肪酸代谢和癌症行为的影响

肥胖与治疗抵抗  

越来越多的证据表明，脂肪细胞驱动的机制参与获得性治疗抵抗。具体来说，血液或实体肿瘤细胞与脂肪细胞共培养产生了对一系列化疗和靶向治疗的耐药，而诱导肥胖促进了癌症动物模型的化疗耐药。除了抗治疗细胞的脂肪酸代谢特征，包括脂肪酸氧化增加，脂滴的扩张和膜组成的改变(图2)，还观察到癌细胞刺激脂肪细胞的脂肪分解和脂肪酸转移到癌细胞，脂肪细胞刺激癌细胞的脂肪酸摄取和氧化，表明在肥胖环境下，癌细胞脂肪酸代谢驱动治疗抵抗。另一方面，癌细胞与脂肪细胞共培养与乳腺癌细胞中化疗药物阿霉素进入囊泡的亚细胞分布改变有关，最终导致穹窿体主蛋白介导的药物外流增强。因此，发生在高脂肥胖环境下的肿瘤脂肪酸代谢活动增强可能在肥胖诱导的治疗抵抗中起着核心作用。

“论肿道麻”述评

世界卫生组织的数据显示，自1975年以来，全球范围内的肥胖人数几乎增加了两倍，与前几代人相比，不仅成年人患肥胖症的比例更大，而且肥胖的时间可能更长。令人担忧的是，与肥胖相关的癌症(如结直肠癌和乳腺癌)死亡率在过去20年里比与肥胖无关的癌症(如肺癌和皮肤癌)死亡率改善得更加缓慢。因此，肥胖对癌症发病率、进展和治疗效果的影响将日益挑战癌症管理。

近年来，越来越多的人认识到脂肪酸代谢对肿瘤进展的影响。具体而言，这包括与氧化还原应激相关的脂肪酸稳态的维持，从而防止铁坏死，以及影响膜流动性和渗透性，以促进运动和转移。脂肪酸代谢中的许多变化也与获得性耐药有关，包括肥胖相关的耐药，并可能支持肥胖患者中报告的癌细胞行为的变化。重要的是，最近许多针对脂肪酸代谢以克服治疗耐药的报道指出，联合靶向策略可能是未来可行的方法，在肥胖和代谢功能障碍的环境中可能特别重要。所有这些结果都依赖于未来的研究，包括新兴的药物，克服一些已知的缺陷和目前实验和临床抑制剂的脱靶效应。此外，如果联合靶向策略要在临床实践中有效地应用，在这些研究中使用更复杂的三维和患者衍生模型系统和临床标本是至关重要的。最后，我们认为，将肿瘤基因组分类与环境因素(包括饮食和系统代谢)整合起来，以改善患者预后，并设计更全面的精准医疗策略，仍有宝贵的机会。

编译：吴园园；述评：周国霞

审校：张军，缪长虹 

原始文献：   Tumour fatty acid metabolism in the context of therapy resistance and obesity   .       Hoy AJ, Nagarajan SR, Butler LM   .   Nat Rev Cancer   . 2021 Aug; 21(12):753-766. doi:   10.1038/s41568-021-00388-4   .   Epub 202   1       Aug       20   .    

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