毕艳教授、沈蕾教授团队最新研究成果——发现代谢不健康型肥胖的新病因

近日，南京鼓楼医院内分泌科毕艳教授团队和上海市免疫学研究所沈蕾教授团队合作，在国际权威期刊Nature Communications（IF 16.6）在线发表最新研究成果：首次发现一类损伤糖代谢的脂肪前体细胞新亚群-CD9+CD55low脂肪前体细胞，靶向清除该致病细胞群显著改善糖代谢受损。

研究表明，既往认为处于静默状态的脂肪前体细胞功能具有明显异质性，其中一类具有活跃的代谢调控功能，是导致肥胖糖尿病发生的重要机制。课题组成员王洪东副研究员、黄珊珊博士和上海市免疫学研究所杜艳华副研究员为共同第一作者，孙喜太教授、褚薛慧主任、孙海翔博士、单晓东博士、袁月博士和上海市免疫学研究所叶幼琼教授为共同作者，毕艳教授和沈蕾教授为通讯作者。该成果得到了国家自然科学基金等项目的资助，本研究还得到南京医科大学韩晓教授和上海市免疫学研究所刘兆远教授的支持。

肥胖诱发2型糖尿病、非酒精性脂肪性肝病等多种代谢性疾病的发生，但也有13%的肥胖人群代谢健康，被认为是代谢健康型肥胖。目前，决定代谢健康型肥胖和代谢不健康型肥胖的关键环节仍不清楚，深入揭示代谢健康形成和维持的调控机制，对代谢性疾病的防控具有重要意义。脂肪组织在维持机体代谢稳态中发挥重要作用。脂肪前体细胞是脂肪组织内除脂肪细胞外数量最多的细胞组分，能够分化为新生脂肪细胞储存能量过剩时的多余脂质。近年研究发现，脂肪前体细胞具有高度异质性，存在处于不同分化阶段的多个前体细胞亚群。然而，现有针对脂肪前体细胞在代谢调控中的研究大多局限于成脂分化层面，并认为细胞处于静默状态，对该细胞功能的认识不足，严重阻碍了代谢性疾病发病机制的研究。

在本研究中，课题组首先采集了非肥胖对照者、代谢健康型肥胖和代谢不健康型肥胖患者的网膜脂肪组织，使用单细胞测序解析了脂肪前体细胞的异质性，无监督细胞聚类和流式验证的结果显示，人内脏脂肪中存在4种前体细胞亚群，在比对近年已报道的前体细胞亚群后发现，CD9+CD55low脂肪前体细胞不对应既往报道的任何亚群，为课题组首次鉴定的细胞亚群。进一步分析各细胞亚群在脂肪组织中的数量变化发现，与非肥胖对照者相比，CD9+CD55low脂肪前体细胞的数量在糖尿病患者中显著增加，且与空腹血糖、糖化血红蛋白水平均呈正相关。

为明确CD9+CD55low脂肪前体细胞在糖尿病发生中的作用，研究人员构建了前体细胞诱导性清除小鼠（Pdgfra-CreERT2;DTAflox/-），通过细胞原位移植的方式将糖尿病患者的CD9+CD55low脂肪前体细胞分别移植到C57BL/6小鼠和Pdgfra-CreERT2;DTAflox/-小鼠，发现接受细胞移植的受体小鼠均出现显著的糖代谢受损。在此基础上，为探究靶向清除CD9+CD55low脂肪前体细胞改善糖代谢损伤的潜能，研究人员通过遗传学手段清除了高脂诱导糖代谢损伤的Pdgfra-CreERT2;DTAflox/-小鼠的CD9+CD55low脂肪前体细胞，发现细胞清除后小鼠糖代谢受损显著缓解。与此同时，研究人员合成了靶向清除前体细胞的多肽，通过原位注射靶向肽的方法清除了两种经典的糖代谢损伤小鼠模型（DIO小鼠和db/db小鼠）的CD9+CD55low脂肪前体细胞，发现两种小鼠的糖代谢损伤均得到缓解。这些证据表明，CD9+CD55low脂肪前体细胞促进了糖尿病的发生，清除该致病性细胞亚群可以明显改善糖代谢损伤。

接下来，为解析CD9+CD55low脂肪前体细胞损伤糖代谢的机制，研究人员首先比较了各细胞亚群的成脂分化能力，发现糖尿病患者CD9+CD55low脂肪前体细胞仍保留较强的成脂分化能力。进一步研究发现，糖尿病患者CD9+CD55low脂肪前体细胞移植后，脂肪组织内巨噬细胞的浸润增加，脂肪细胞脂解增加，肝脏糖异生增强，提示该前体细胞亚群发挥着多重调控作用。为明确CD9+CD55low脂肪前体细胞发挥作用的具体物质，研究人员通过质谱分析了CD9+CD55low脂肪前体细胞培养上清并鉴定到多种蛋白质成分。相较于健康对照者，糖尿病患者CD9+CD55low脂肪前体细胞的分泌蛋白谱发生明显改变，包括趋化因子在内的多种蛋白分泌增多，阻断这些分泌蛋白的作用可明显抑制CD9+CD55low脂肪前体细胞的代谢损伤效应。

综上所述，本研究的创新性体现在：（1）揭示了脂肪前体细胞具有调控代谢的活跃功能，首次发现了一类对糖代谢具有直接调控作用的脂肪前体细胞亚群；（2）发现CD9+CD55low脂肪前体细胞导致肥胖糖尿病发生，针对该群细胞有望开发新的糖尿病防治手段。

近年，团队一直聚焦糖脂代谢疾病的发病机制及临床诊治技术研究，取得了一系列重要进展，研究成果此前已发表于Diabetes，Journal of Hepatology，Diabetes Care（2019，2022），Nature Communications（2019，2024），Cell Metabolism等。

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