陈莉明教授：抗肥胖药物研究进展、挑战及展望

肥胖症是长期能量摄入超过消耗，导致体内脂肪过度积聚的代谢失衡性疾病。随着生活水平的提高和生活方式的改变，肥胖正在成为全球范围内最重要的公共卫生健康问题之一。

肥胖症既是一种独立疾病，也是诱发2型糖尿病、心脑血管疾病及多种癌症的危险因素，预防和治疗肥胖的发生发展，必需要了解其复杂的调节机制，才能有针对性地治疗。

一、肥胖症相关流行病学调查

随着社会经济的快速发展，居民生活方式和膳食结构发生了显著改变，中国居民超重/肥胖的患病率呈现明显上升趋势。2021年国家国民体质监测中心发布《第五次国民体质监测公报》数据表明我国成年人超重、肥胖率分别为35.0%和14.6%。

肥胖也增加了糖尿病患病率，2010、2013、2015-2017年的调查显示，体重指数（BMI）＜25 kg/m^2者糖尿病患病率分别为6.9%、7.4%和8.8%，25 kg/m^2≤BMI<30 kg/m^2者糖尿病患病率分别为14.3%、14.7%和13.8%，BMI≥30 kg/m^2者糖尿病患病率分别为19.6%、19.6%和20.1%。

二、抗肥胖药物研究及进展

目前在美国批准用于抗肥胖药物有奥利司他、芬特明/托吡酯的组合、纳曲酮和安非他酮的组合、利拉鲁肽和司美格鲁肽。在欧洲，有奥利司他、纳曲酮/安非他酮、芬特明、利拉鲁肽和司美格鲁肽获得批准。正在开发的药物有瘦素类似物、双重受体/三重受体激动剂等。

奥利司他

奥利司他（Orlistat）是特异性胃肠道脂肪酶抑制剂，在肠道阻止三酰甘油水解为可吸收的游离脂肪酸和单酰甘油酯，促使脂肪由体内排出体外。XENDOS研究发现，奥利司他组体重减轻为5.8 kg，服用奥利司他后不良反应主要表现为便秘、腹痛、腹泻、头晕、月经紊乱和皮疹等，这与其抑制胃肠道脂肪酶的活性有关；长期应用该类药物可能导致脂溶性维生素如维生素D、维生素E、维生素K等缺乏。

芬特明

芬特明（Phentermine）属于去甲肾上腺素能再摄取抑制剂，能够刺激去甲肾上腺素和多巴胺的释放，从而诱导饱腹感，适用于中-重度肥胖症的短期治疗。托吡酯对体重管理的作用可能是由于其抑制食欲和增强饱腹感，这是由多种药理作用引起的，包括增强神经递质γ-氨基丁酸（GABA）盐的活性、调节电压门控离子通道、抑制AMPA/kainite兴奋性谷氨酸受体或抑制碳酸酐酶。EQUIP和CONQUER的随机对照研究表明，经过1年的治疗，最高剂量组合（15 mg芬特明/92 mg托吡酯），相对安慰剂可以多减重9.3%和8.8%，但最常见异常、口干、便秘、味觉障碍和失眠等不良反应。

安非他酮

安非他酮（Bupropion）是一种多巴胺能和去甲肾上腺素能药物，也用作非典型抗抑郁药和戒烟辅助剂，它会影响奖赏性摄食的中枢感知，通过刺激阿黑皮素原（POMC）的分泌作用于下丘脑弓状核（ARC），导致饱腹感和能量消耗增加。另一方面，纳曲酮（Naltrexone）是一种阿片拮抗剂，主要作用于μ-阿片受体，纳曲酮可增强安非他酮产生的POMC分泌。COR-Ⅰ研究得出结论，该组合的最佳剂量为每天32 mg纳曲酮/360 mg安非他酮，受试者减重达4.8%。COR-Ⅱ研究表明，1 500例超重或肥胖的受试者使用纳曲酮/安非他酮组合后，体重减轻了5.2%。

GLP-1RA

胰高糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂（GLP-1RA）一方面延缓胃排空和胃肠蠕动，增加机体饱腹感，降低摄食；同时，增加能量消耗，促进内脏白色脂肪向棕色脂肪转化，随着棕色脂肪产热增加，增加了能量的耗损；另一方面，GLP-1RA可直接刺激POMC/可卡因苯丙胺调节转录物（CART）阳性神经元，并通过GABA信号间接抑制神经肽Y（NPY）和刺鼠相关肽（AgRP）阳性神经元的神经投射从而抑制食欲，减少摄食量。

瘦素类似物

瘦素类似物Metreleptin是美国食品药品监督管理局（FDA）批准的瘦素类似物，用于患有先天性瘦素缺乏症或先天性/获得性脂肪代谢障碍的患者。在基线体重大于40 kg的成人中，男性或女性的起始剂量分别为2.5 mg或5 mg，最大日剂量为10 mg。在人类中，瘦素基因中极为罕见的突变会导致先天性瘦素缺乏症，在这些患者中使用重组瘦素会降低食欲并导致体重显著减轻。然而，瘦素尚未被证明是治疗常见肥胖症的有效方法，瘦素类似物没有被FDA或欧洲药品管理局（EMA）批准作为广泛性肥胖的抗肥胖治疗。

靶向内源性大麻素系统G蛋白偶联受体（GPR）的药物

靶向内源性大麻素系统G蛋白偶联受体（GPR）的药物，包括GPR55、GPR18和GPR119，GPR119激活可增强胰腺细胞的葡萄糖依赖性胰岛素分泌，刺激肠道L细胞释放GLP-1。GPR119激动剂已被证明具有与减少摄食、减少白色脂肪组织（WAT）沉积和厌食特性。内源性大麻素系统是一个重要的研究领域，然而，需要进一步的研究阐明潜在的机制，探索其抗肥胖的潜力。

双重受体/三重受体激动剂

双重受体/三重受体激动剂。GLP-1RA因其不良的胃肠道安全性和治疗肥胖症的中等疗效而受到阻碍。为了解决这些局限性，GLP-1和胰高血糖素或葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）的双重受体激动剂应运而生，并且显示出比单独使用GLP-1RA更有效地减轻体重。胰高血糖素是GLP-1的一个有吸引力的组合伙伴，因为它增加能量消耗并增加脂肪氧化，可能对脂肪肝等疾病产生有益影响。在GLP-1/GIP的联合制剂中，GLP-1与GIP协同减少脂质积蓄，降低食欲。替尔泊肽（Tirzepatide）是一种合成的线性肽分子，由39个氨基酸组成，具有GIP和GLP-1受体的双重激动作用；Tirzepatide对GIP受体的亲和力与天然GIP相同，对GLP-1受体的亲和力比天然GLP-1弱约5倍。受试者为肥胖或超重的SURMOUNT-1研究表明，Tirzepatide 5 mg、10 mg和15 mg组的平均体重减低百分比分别为15.0%、19.5% 和20.9%。服用Tirzepatide 5 mg、10 mg和15 mg的受试者体重减轻5%或更多的比例分别为85%、89%和91% 。

GLP-1/GIP/胰高血糖素三重受体激动剂，将胰高血糖素作用的益处添加到GLP-1/GIP的双受体作用中来增强体重减轻；使用GLP-1/OXM/PYY组合的GLP-1、胰高血糖素和Y2受体的三重激动作用甚至可能优于Roux-en-Y胃旁路术（RYGB）手术，这也需要在未来的临床研究中进一步验证。

三、新型抗肥胖药物的挑战

1.新型抗肥胖药物是否改变了传统思维

传统认为，肥胖是一种生活方式疾病，人们为此制定了相关的生活方式解决方案，半个多世纪以来，体现“少吃多动”理念的方法一直主导着肥胖治疗建议。然而事与愿违，肥胖的患病率和严重程度却在全球范围内持续上升。单纯依靠生活方式干预是否能持续保持减重成效而不出现“复胖”？新型减重药物的出现是否意味着我们已进入所谓的“游戏规则改变时代”？当媒体对这些新型药物及其他正在酝酿中的新型抗肥胖药物表现出极度兴奋时，作为医生，我们开始思考，控制体重是否有“捷径”？能否绕开有悖本能的生活方式改变？来自美国北卡罗尼那大学的Lewis等认为，如果我们学会将生活方式干预与药物治疗结合起来，既能优化健康结果，又能帮助患者保持较低的体重，患者将从互补的两种方法中获益。

2.抗肥胖的挑战及机遇

司美格鲁肽治疗68周可使患者体重降低约15%，替尔泊肽使体重降低达20.9%，而改变生活方式仅仅可使体重降低5%～10%。这两种药物都通过显著增强饱腹感和减少饥饿感来减少能量摄入，使人们对传统的生活方式干预以限制能量摄入的措施依赖性明显下降。来自美国宾夕法尼亚大学的Wadden等认为，当应用这些新型减重药物时，未来我们进行生活方式的干预重心可能会从诱导减重（通过限制热量）转变为鼓励患者采用有利于全面健康的饮食和运动模式。

3.如何长期维持抗肥胖药物的减重效应

生活方式干预有效地促进了5%～10%的体重减轻，药物和手术干预甚至更多，一些新型药物甚至可达到25%的体重减轻。然而，大多数情况下，多种治疗方式均存在体重的反弹，长期保持体重减轻仍然极具挑战性。“复胖”的机制还有待充分阐明。在2023年12月召开的世界生物医学科学研讨会上进行了相关讨论。越来越多的证据显示，高水平的体力活动（至少200～300 min/周中等强度的有氧运动），减少精加工食品的摄入、增加就诊次数和心理支持等均有利于保持体重长期维持。

展    望

随着生活方式的改变，高热量食物摄入的增加以及机体活动的减少促进了肥胖的发生发展，中国已成为全球肥胖症人数最多的国家。体重的维持高度依赖于中枢神经的稳态系统，因此，理想的减重药物应伴随着中枢对食欲调控的改善，随着越来越多强效且安全的减重药物的研发，抗肥胖症的非侵袭治疗未来可期。

文章来源

《国际内分泌代谢杂志》2024年1月第44卷第1期

陈莉明 天津医科大学朱宪彝纪念医院、天津市内分泌研究所、国家卫生健康委员会激素与发育重点实验室、天津市代谢性疾病重点实验室，天津300134

本视频/资讯/文章的内容不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。医脉通是专业的在线医生平台，“感知世界医学脉搏，助力中国临床决策”是平台的使命。医脉通旗下拥有「临床指南」「用药参考」「医学文献王」「医知源」「e研通」「e脉播」等系列产品，全面满足医学工作者临床决策、获取新知及提升科研效率等方面的需求。

相关知识

DASH饮食模式治疗高血压的研究进展与挑战
孔明教授：“机遇和挑战”—肝病营养研究热点与难点
肥胖潜在成因研究取得新进展
FESE 郝吉明院士、王书肖教授：中国空气污染控制的挑战和展望—论文—科学网
重新思考肥胖：新研究挑战减肥是健康的关键
健康照明应用研究发展与展望
科学网—重新思考肥胖：新的研究挑战减肥是健康的关键
Cell：北大陈晓伟等全球十位科学家展望代谢和心血管研究的转化
虚拟现实技术在儿童肥胖防治研究中的应用进展.pptx
新药研制进展：大批独家抗癌药、罕见病用药纳入医保

网址: 陈莉明教授：抗肥胖药物研究进展、挑战及展望 https://www.trfsz.com/newsview213043.html