调整乳腺癌患者的生活方式以改善预后及优化整体健康水平

张宏译，廖林虹校

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9成以上乳腺癌患者在诊断时处于疾病早期，但其中大约25%患者最终死于癌症远处转移。许多患者从不同渠道搜寻可能降低复发风险的生活方式。鼓励患者以积极的生活方式应对有其益身心健康，毕竟面对癌症的诊断，患者面对的最大挑战之一就是情绪失控。

本文综述中，我们对推荐给患者作为能减少远期复发死亡的乳腺癌标准化治疗辅助生活方式进行界定。我们综合分析生活方式的各种因素，特别是体重管理、体育锻炼、饮食、吸烟、饮酒和维生素补给等因素对于乳腺癌患者预后的作用，总结见表1。

表1 本文的证据

我们查阅了Pubmed近10年来相对系统性综述和meta分析结果。检索关键词为“乳腺癌复发”、“乳腺癌生存”、“乳腺癌死亡率”包括体重减轻、体重增加和体重管理（10篇综述），锻炼及体育运动（4篇综述），饮食、营养、饮食脂肪及大豆（8篇综述），吸烟（3篇综述），饮酒（2篇综述）和维生素补给，维生素、维生素C、维生素D、维生素E和复合维生素（5篇综述）。一共31篇综述或meta分析（其中1篇文章分别应用于2种生活方式因素）。此外，我们查阅了包括经典文献在内的36篇原文，这些文献包含生活方式的最新综述以及以前综述中没有提到的生活方式因素。详见附件1。

对各种生活方式因素进行分别研究是有挑战性的，因为经常进行体育锻炼的患者通常比较瘦，饮食较健康者突出表现为不过度吸烟和饮酒；许多研究尝试对这些干扰因素进行调整。另一个缺陷是诊断前生活方式的潜在影响。我们只找到较少的随机实验研究结果，这非常遗憾，但也可以理解。

1、体育锻炼是降低乳腺癌复发死亡风险的最有效的措施。

2、所有乳腺癌患者应避免体重的增加（诊断前异常低体重者除外）。

3、肥胖和吸烟的患者复发几率高，但体重减轻或戒烟是否改善预后尚不明确。

体重如何影响乳腺癌的预后？

乳腺癌患者在治疗期间或治疗后体重增加者，其乳腺癌相关性死亡风险更高；明确诊断时女性超重或肥胖，预后也较差。肥胖导致乳腺癌死亡的机制包括血浆中胰岛素样生长因子增多、性激素水平升高和分泌促炎症因子；另一种可能性机制是代谢综合征（以下5个方面至少表现3个：腹部肥胖、高血压、低水平的高密度脂蛋白、高血糖和高脂血症）。最近对早期乳腺癌患者的研究中发现，与无代谢综合征的患者相比，伴有代谢综合征的患者远处转移率明显升高（危险率［HR］2.45，95%可信区间［CI］1.24-4.82）。

在积极治疗期间和治疗后，大部分患者出现体重增加，并且大部分的体重从不减轻，体重平均增加2.5～5kg，较少患者体重增加10kg甚至更多。体重增加的原因是多方面的，包括：“压力性进食”、因疲劳及其它治疗相关性副作用导致的活动减少、因化疗造成的代谢率减低、化疗前和化疗后激素（如地塞米松）的应用等。体重增加最常见于接受绝经期相关治疗的患者，常伴有相应的脂肪增加和肌肉减少。

一些观察性研究发现，在不考虑身体质量指数（BMI）时，治疗期间或治疗后乳腺癌患者体重增加会增加复发风险和降低生存率。最近的一项对诊断后患者体重增加的12项meta分析表明，中等程度的体重增加（基础体重的5%～10%）与死亡率上升不相关，但体重增加超过10%与死亡率上升相关（HR1.17，,95%CI 1.00-1.38）。诊断前BMI指数为25或更高的患者体重增加超过5%对癌症死亡率无影响。

对绝经后乳腺癌患者而言，超重是一个高危因素，女性在诊断乳腺癌时体重往往超过其理想数值。最近五十年来，许多研究发现在明确诊断时，肥胖的患者的乳腺癌复发和死亡风险更高。一项对已发表的79篇研究进行meta分析发现，与体重正常的女性患者相比较，诊断时肥胖（BMI>30）或超重（BMI 25-30）的患者死亡率明显增加(肥胖：总相对风险RR1.35，95%CI1.24-1.4)；超重:RR1.11，95%CI1.06-1.17)，全因死亡率也随之增加。BMI基线上每增加5kg/m2其总相对风险率为是1.18（95%CI1.12-1.25），但在研究中发现存在大量异质性。在绝经前后患者中没有明显差异，但在患者水平随机辅助研究的meta分析中发现，ER受体阳性且超重的绝经前患者的亚组中死亡率增加。

有一种假设：超重的乳腺癌患者在诊断后体重减轻者预后更好。尽管已有许多研究表明通过一系列途径使体重减轻，即使在短期内也能改善患者预后，但长期体重减轻的预后相关证据较少。在随后讨论的随机女性营养干预研究中，与对照组相比，通过5年周期的饮食干预使患者平均体重减轻6磅（2.7公斤），其复发风险降低(HR 0.76，95% CI 0.60–0.98)，但这种差异可能与在干预组中脂肪摄入量减少15%有关。

目前，乳腺癌患者预后与体重减轻或对体重增加进行干预之间的关系尚不明确。评估体重管理对乳腺癌患者预后促进作用的2项大型随机研究正在进行中。

体育锻炼在改善乳腺癌预后中起着什么作用？

最近在一篇关于影响乳腺癌死亡率的生活方式因素的综述中提到，体育锻炼是最确切的减少乳腺癌复发的生活方式因素。假设锻炼可能降低内源性激素水平，减轻炎症反应以及逆转激素抵抗。

一项22项前瞻性队列meta分析表明，在诊断乳腺癌后进行休闲体育锻炼的患者中，癌症死亡率明显减低(HR 0.59， 95% CI 0.45–0.78)，但也有其他不同横断面研究。在接受推荐锻炼强度（见下文）的患者中，绝经后和BMI高于25的患者效果较好。大部分研究中，运动水平是一个癌症诊断前独立因素。这些研究着眼于BMI基线，很少监测体重减轻和增加。推荐患者进行一周5天以上中等强度体育锻炼，每次至少30分钟；或加以每周2～3次75分钟的剧烈运动，包括主要肌群的力量训练。加拿大癌症协会及美国癌症协会都采用该推荐内容。锻炼时间延长（非强度增强）更有利于健康。两项研究表明，每周体育锻炼小时数与乳腺癌死亡率之间存在剂量-反应负相关。在有氧运动及阻抗训练中也存在类似的促进代谢效应，建议二者同时进行。

在对美国856名女性基于人群的研究发现，乳腺癌存活者中仅13%获得医嘱每周推荐进行150分钟体育锻炼，仅10%患者能遵医嘱锻炼；与未接受放化疗的患者相比，放化疗患者的运动量分别减少了50%和24%。

饮食改变能改善预后吗？

脂肪

临床前期研究发现，摄入过多脂肪和碳水化合物会影响代谢及激素合成（如内源性雌激素水平升高）从而影响乳腺癌转移进展。临床在研究特定大量营养成分效果时，因存在饮食差异和相互代谢作用而困难重重。体重和体育锻炼也会混淆饮食研究结果。

一些观察性研究提示高饱和脂肪和高脂饮食与乳腺癌死亡高风险相关。一项对1893名女性患者研究表明，与每日摄入半份常规份量者相比，每日摄入高脂饮食（>每天1人份）者乳腺癌死亡风险明显升高（HR  1.49，95%CI 1.00-2.24）。低脂饮食与乳腺癌死亡风险升高无相关性。但是，BMI和大量体育锻炼会干扰这些饮食研究的结果，在将来的实验研究中应对干扰因素加以控制。

在女性营养干预研究中，将超过2400位绝经后女性乳腺癌患者随机分为饮食干预组（5年干预减少15%饮食脂肪摄入）或对照组，干预组的乳腺癌复发率明显低于对照组。如前文所述，尚不能明确这种差异是由于平均减少6磅体重所致，还是由于干预组饮食中减少脂肪摄入所致。

特殊饮食

目前未发现能有效地降低乳腺癌复发风险的特殊饮食方式。通过对比“低热量”饮食（富含水果、蔬菜、全麦和鸡肉）和西式饮食（富含精制面粉、加工肉制品和红色肉类），发现二者的乳腺癌复发率相同。在未来女性健康倡议改变饮食试验中，对绝经后乳腺癌患者给予更高质量的饮食（在乳腺癌诊断后平均1.5年内完成，通过2005健康饮食指南计算出一个日常食物调查表），这些患者死亡风险并没有降低(HR 0.91， 95%CI 0.60–1.40)。

最近的meta分析发现地中海饮食（富含蔬菜、不饱和脂肪、水果、鱼肉、全麦、中等量红酒摄入、少量红色肉类和简单的碳水化合物）不能有效降低乳腺癌复发。其他研究发现一种类似地中海饮食（不含红酒）有助于乳腺癌患者生存。一项持续的前瞻性DIANA（饮食和雄激素）-5队列的研究旨在明确地中海饮食伴规律性体育锻炼能否改善乳腺癌患者的预后。

大豆

健康管理专家建议或网络资料提示因大豆含有雌激素，乳腺癌患者应避免食用。然而，临床研究结果并不支持该观点。大豆含有异黄酮（植物雌激素）和大豆蛋白，这两种物质可分离和提取。根据提取步骤的不同，大豆蛋白中的异黄酮含量也各有差异。

当大量消耗时，大豆蛋白分离物增加胰岛素样生长因子1，理论上说，这可促进乳腺癌复发。临床研究发现，补充大豆分离物会轻微刺激绝经前期女性乳腺上皮增生。

大豆制品如日本毛豆、豆腐、单贝和味增汤均富含异黄酮，在之前的临床研究中发现其有抗凋亡、抗血管生成和降低性激素水平等作用。研究发现，与对照组相比，在手术前2～6周额外补充200mg大豆异黄酮/天的乳腺癌患者呈不明显的抑制肿瘤生长趋势。

一个五项前瞻性队列meta分析发现，与乳腺癌诊断后大豆蛋白或异黄醇低摄入患者相比，高摄入大豆蛋白或异黄酮者乳腺癌复发率和死亡率分别降低26%（HR 0.74，95%CI 0.61-0.85）和16%（HR 0.84，95%CI 0.71-0.99）。而另一项4项前瞻性队列meta分析中并发现无明显差异，这个分析含有前文发现高摄入大豆异黄酮的女性乳腺癌患者复发率降低16%（RR 0.84.95%CI 0.65-0.86）2项研究。有趣的是，在两个meta分析中，绝经前或使用他莫昔芬治疗的乳腺癌患者的大豆摄入量与改善生存率或减少复发无相关性，这说明大豆和他莫昔芬可能通过相似的机制取代雌激素与其受体的结合。在一些研究中确认，大豆对雌激素受体阳性的患者明显有效，与雌激素类似的植物雌激素模拟雌激素与其部分受体结合，其它受体则受到拮抗或封闭。但大豆异黄酮这种选择性作用机制尚不明了。

尽管需要随机试验研究证实大豆摄入是否真的可以降低乳腺癌复发率，至少有足够证据表明乳腺癌患者不需要禁忌大豆制品。不管大豆是否可以单独降低复发率，如果豆制品取代高热量蛋白（如肉类），增加饮食中大豆制品摄入有助于体重管理。

戒烟限酒是否有益乳腺癌预后？

最近，多项观察性研究发现，与从不吸烟的乳腺癌患者相比，有长期吸烟史者的死亡率更高。吸烟者诊断乳腺癌后戒烟是否影响复发尚不明确。

近期一项对20691乳腺癌女性患者的前瞻性观察研究中发现，明确诊断后继续吸烟者（10%的研究人群）要比从不吸烟者的死亡率更高（HR 1.72，95%CI 1.13-2.60）；其它的研究结果类似。与诊断后继续吸烟者相比，诊断后戒烟者的乳腺癌（HR0.67，95%CI 0.38-1.19）及呼吸道癌（HR0.39，95%CI 0.16-0.95）死亡率更低，但仅仅后者有统计学差异。该研究对癌症分期和多预后因素进行了控制管理。

这个结果不足以推翻2014美国外科共识：没有足够的证据证明推荐患者戒烟可降低乳腺癌复发率。但是，在吸烟的乳腺癌患者中，吸烟会增加乳腺癌患者的整体死亡率，吸烟时同时服用他莫昔芬者发生静脉血栓的风险增加。

相关研究尚未发现乳腺癌诊断后饮酒与疾病复发相关。近期对14个组群进行的meta分析发现，虽然在绝经前亚组中，酒精高摄入（＞20g/天）患者乳腺癌死亡率更高并有一定剂量-反转效应，但诊断后饮酒与乳腺癌死亡不相关。随后4项回归分析报道称，ER受体阳性的乳腺癌患者中，每天饮酒多于一杯者会增加28%的后期复发风险(＞诊断后5年) （95%CI 1.01-1.62）。总之，尚无明确结论。不过，如果可以减少继发乳腺癌发生风险，每天只饮一杯或更少的酒也是值得的。

补充维生素真的有用吗？

维生素C和维生素E

患者在放化疗期间会告知避免服用抗氧化维生素，如维生素C和E，因为维生素C和E可通过自身氧自由基形成，至少部分影响治疗效果。然而，最近10项有关癌诊断后饮食维生素摄入及补给（在大部分研究中＜400mg/天且不超过1000mg/天）的前瞻观察性meta分析发现，补给组乳腺癌死亡率降低15%（总风险系数RR 0.85,95%CI 0.74-0.99），而日常饮食中增加100mg的维生素组死亡率降低22%（总风险系数RR 0.78，95%CI 0.64-0.99）。这些研究没有进行BMI系数修正，而是采用其它补充剂、其他饮食成分或体育锻炼等因素。维生素C摄入在放化疗期间的效果尚未定论，需要随机试验研究确认。绝大部分研究没有发现维生素E补给与乳腺癌复发减少及死亡有关。

维生素D

25-羟基维生素D低水平增加乳腺癌死亡风险，而维生素D具有促分化和抗肿瘤细胞增生的特质。

在对列和巢式病例对照的6项前瞻meta分析中发现， 25-羟基维生素D高水平与乳腺癌低死亡风险相关（总风险系数RR 0.58，CI 0.40-0.85）并且没有其它不同证据。血25-羟基维生素D每增加10-ng/ml（25-nmol/L），其乳腺癌死亡率相对风险和整体死亡相对风险分别为0.88（95%CI 0.79-0.98）和0.84（95%CI 0.78-0.91）。额外补充维生素D者效果略优于日常摄入量者。

另一个5项meta分析发现，诊断时血浆25-羟基维生素D水平高者其乳腺癌死亡率更低。维生素D水平最高的前20%患者死亡率仅为最低水平后20%的半数（HR 0.56，95%CI 0.40-0.70）。早前2项研究发现，绝经前（p=0.02）及ER阳性（p=0.01）乳腺癌患者中，有维生素D摄入量高者的乳腺癌复发率更低。此外， HER-2阳性的乳腺癌回顾性分析发现，与治疗相同但未补充维生素D的患者相比，同时给予曲妥单抗和维生素D的患者（＜1500IU/d）预后明显改善（HR 0.36,95%CI 0.15-0.88）。

对乳腺癌患者进行血浆维生素D水平监测，确保维生素D水平在正常范围内30-80ng/ml（75-200nmol/L）是一种经济有效地方法。虽然临床随机试验要验证维生素D补给在乳腺癌生存中的效果，尚存在其他优化患者维生素D水平的因素，化疗、他莫昔芬和卵巢拮抗剂都会使绝经前患者的骨密度减少。芳香醇抑制剂会降低骨密度，增加骨折的风险，尤其是绝经后女性患者。

复合维生素

在4项队列研究综述中，乳腺癌诊断后补给复合维生素与癌症复发或死亡无关。但是， ER阴性亚组患者补充复合维生素后的复发风险降低25%(HR 0.75, 95% CI 0.59–0.95)。

哪些生活方式提倡改变？要点总结见表2

表2：关键要点总结

体重管理

1、不考虑基础体重数值影响时，乳腺癌治疗前或治疗后体重增加会增加复发率风险和降低生存率。

2、诊断乳腺癌时肥胖或超重者预后较差，这些患者可能会有意识地减轻体重，但体重减轻是否改善乳腺癌预后的相关研究数据较少。

体育锻炼

1、体育锻炼可以使乳腺癌死亡率降低约40%，在癌症预后相关因素中是最具影响的生活方式因素。

2、推荐至少150分钟/周的体育锻炼，但仅有不足13%患者得知晓本内容 。

饮食

1、西式饮食（富含精制面粉、加工肉制品和红色肉类）和低热量饮食（富于水果、蔬菜、全麦和鸡肉）的乳腺癌发病率相似。

2、高饱和脂肪饮食尤其是脂质乳品可增加乳腺癌死亡率。

3、大豆制品未发现会增加反而可能减少乳腺癌复发。

吸烟

1、最新证据表明吸烟史和乳腺癌死亡率相关性强。

2、相对于诊断后继续吸烟的女性，诊断后戒烟者的总生存率较高，并且乳腺癌特定生存率可能也更好。

饮酒

1、研究发现饮酒与乳腺癌预后关系结果不一致。但限制饮酒，每天少量或不超过一杯者可降低继发乳腺癌的风险。

维生素补剂

1、中等程度增加饮食中维生素C或口服补给可降低乳腺癌死亡率，但需要随机试验证实。

2、维生素E补给与乳腺癌预后无关。

3、诊断时血清25-羟基维生素D低水平与乳腺癌死亡高风险有关，但是，需要随机试验证实是否补给有利于改善预后。

    在所有生活方式因素中，体育锻炼对乳腺癌预后的影响最为明显。推荐每周中等强度锻炼150分钟或高强度锻炼75分钟，同时每周2-3次力量训练，有助于降低复发及死亡风险。患者确诊癌症后活动量通常减少，因此，健康管理专家要促使和鼓励这些患者进行锻炼，这是非常重要的。仅接受肿瘤科医生的锻炼建议就能增加患者的锻炼水平。癌症中心不断为患者提供短期锻炼项目，而护理者在患者巩固短期锻炼并转化为长期习惯中起着关键作用。

一些专家推荐建立一套专门给癌症患者锻炼的体系，包涵临床管理到社区基础锻炼。特殊干预训练能改变患者生活行为，通过电话或邮件鼓励患者锻炼也是有效地办法。

明确诊断后，患者体重增加超过10%会增加乳腺癌死亡率和全因死亡率。然而，即使中等程度的体重增加也不必失落，因为这对于体型和心情是没有影响的。再次强调，体育锻炼是关键。接受化疗时参加有氧运动者体重通常不增加，而不锻炼的患者平均增加3.2kg。锻炼的益处远不局限在预后方面，其它方面包括：容光焕发、心肺功能健康、淋巴水肿减少和幸福感提升。

诊断时肥胖是乳腺癌预后的负影响因素，但过重或肥胖患者进行减肥能否改善预后尚不明确。

要大力提倡患者戒烟以改善总生存率和可能的乳腺癌特异生存率。有证据表明，只要不是太晚戒烟，患者就一定会受益。利于患者戒烟的策略包括：每次到访都要仔细监测患者的吸烟状况，推荐药物及行为治疗。

乳腺癌患者禁忌大豆制品是没有依据的，增加大豆制品摄入可能有益于预后。

需要随机试验进一步明确减少饱和脂肪（尤其是脂质乳品）的摄入、增加大豆制品摄入、中等程度饮酒和增加维生素C或D补给是否降低乳腺癌死亡率（表3）。连续干预性研究的结果是令人期待的，同时大部分患者通过维生素D补给至少能有益于骨健康。

我们非常强调生活方式的改变，改变生活方式常能起到保护作用，但未必会完全提高患者预后，尤其是对具有侵袭性生物学行为的癌症患者。患者不必觉得是因为自身生活方式改变不够才导致了癌症的复发。

尽管大部分乳腺癌患者死于其他原因，但癌症的诊断开启了 “受教时刻”，这使得人们更愿意接受健康生长方式改变。无论这些改变是否影响预后，都会有益于患者的身心健康。

表3 未回答的问题

2、减少摄入饮食中高饱和脂肪及脂质乳品有助于改善预后吗？

3、大豆异黄酮可以预防乳腺癌复发吗？

4、诊断后戒烟可以降低乳腺癌死亡率吗？

5、乳腺癌患者每周规律限制饮酒会有什么结果？

6、维生素C或D补给能减少乳腺癌远处转移风险吗？

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