Nature系列综述：沈汉明/王立明等系统介绍微自噬的分子调控机制和病生理功能

细胞内物质代谢平衡及各种细胞器功能正常行使是生命活动的基础。 自噬 （autophagy） 是机体细胞通过溶酶体 （lysosome） 降解内容物 （包括蛋白质等生物大分子或受损细胞器等） 实现物质再循环利用，从而维持细胞内稳态的一种高度进化保守的过程。

在哺乳动物细胞中，根据内容物的性质及其被运送到溶酶体的方式，自噬可主要分为巨自噬 （macroautophagy；一般和自噬autophagy通用） 、微自噬 （microautophagy） 和分子伴侣介导的自噬 （chaperone-mediated autophagy，CMA） 1。其中，巨自噬及CMA的分子机制和生物医学功能已被深入广泛研究，但微自噬的研究却相对缺乏。近年来，随着技术手段的进步，对微自噬的研究正逐渐深入，其重要的生物学功能也越来越受到关注。 

2022年9月13日，湖南大学生命医学交叉研究院王立明教授、美国密歇根大学Daniel J. Klionsky教授和澳门大学的沈汉明教授联合在 Nature Reviews Molecular Cell Biology 期刊上发表题为： The emerging mechanisms and functions of microautophagy 的综述文章，首先全面深入地概括了近年来有关微自噬的研究进展，重点介绍了多种形式的选择性微自噬 （selective microautophagy） ，并详细讨论了微自噬的分子调控机制，微自噬与巨自噬的区别与联系，以及微自噬与人类重大疾病 （例如癌症和神经退行性疾病） 发生和进展的关系。

一、巨自噬，CMA和微自噬 

1963年比利时科学家 Christian de Duve 首次在溶酶体国际会议上提出了‘自噬’的概念，1974年 Duve 因发现溶酶体获得了诺贝尔生理或医学奖。然而，此后的数十年内，关于自噬的研究一直进展缓慢。直到上世纪90年代，大隅良典等科学家在酵母中筛选出多个自噬相关基因 （autophagy-related genes，Atgs） 并阐明了其核心调控机制，自噬研究才开始迎来大“爆发”时期，大隅良典也因这一开创性的贡献，荣获2016年诺贝尔生理或医学奖。 

到目前为止，自噬的研究大多集中在巨自噬和CMA上。巨自噬的典型特征是形成一种独特的双膜细胞器，即自噬小体 （autophagosome） ，通过和晚期内吞体 （late endosome） 及溶酶体融合，形成自噬溶酶体（autolysosome）从而降解内含物 （见图1a） 。CMA则能够将细胞质中带有KFERQ样序列的蛋白质靶向运送到溶酶体,进行选择性降解 （见图1b） 。而微自噬指的是通过溶酶体或晚期内吞体 [二者融合形成内吞溶酶体（endolysosome）] 直接吞噬降解内含物的过程，其主要有三种方式：溶酶体膜突起、溶酶体膜内陷和晚期内吞体膜内陷 （见图1c） 。

图1. 哺乳动物的巨自噬、CMA和微自噬过程 

二、非选择性和选择性微自噬 

根据被降解底物是否有特异性，巨自噬可以是选择性和非选择性的。同样，微自噬也可以分为非选择性微自噬 （non-selective microautophagy） 和选择性微自噬 （selective microautophagy） 。到目前为止，哺乳动物非选择性微自噬的研究仍然非常薄弱，分子机制和生理病理功能远未明确。

然而，近年来，人们对于选择性微自噬的研究取得了一定的进展，已经报道了一系列选择性微自噬类型 （图2） ，包括微线粒体自噬 （micromitophagy） 、微内质网自噬 （microreticulophagy） 、微细胞核自噬 （micronucleophagy） 、微溶酶体自噬 （microlysophagy ）、微脂噬 （microlipophagy） 、内吞体微自噬 （endosomal microautophagy，eMI） 以及微蛋白质自噬 （microproteophagy） 。

图2. 哺乳动物的选择性微自噬通路 

三、微线粒体自噬 

作为细胞的“发电厂”，线粒体为细胞几乎所有的生命活动提供能量，因此，线粒体质量控制对维持线粒体稳态和正常生理功能至关重要。受损伤的线粒体可以通过多种途径被降解，包括线粒体蛋白酶、泛素-蛋白酶体系统、巨线粒体自噬（或线粒体自噬）以及微线粒体自噬。其中，微线粒体自噬指的是不依赖于自噬体而直接通过溶酶体降解线粒体的过程，包括两种线粒体衍生囊泡 （Mitochondrial-derived vesicles，MDVs） 介导的途径5,6和SPATA18/Mieap诱导线粒体内溶酶体样细胞器累积 （SPATA18/Mieap-induced accumulation of lysosome-like organelles within mitochondria，MALM） 以及SPATA18/Mieap诱导液泡样结构 （SPATA18/Mieap-induced vacuole，MIV） 介导的途径，具体发生机制如图3所示。 

四、CMA和微自噬降解胞质单个蛋白质 

蛋白质稳态 （proteostasis） 失衡是衰老和疾病的九大特征之一,其可以被泛素-蛋白酶体系统和自噬 （包括巨自噬、CMA以及微自噬） 调控。其中，巨自噬主要降解细胞内大的不溶性蛋白聚集体,而CMA和eMI以及microproteophagy （作者首次命名） 等微自噬可以降解细胞内单个蛋白质 （见图4） 。CMA是一种降解单个蛋白质的选择性自噬，其通过分子伴侣HSPA8特异性识别带KFERQ样序列蛋白质形成复合体，与溶酶体膜蛋白LAMP2A结合，完成蛋白质的去折叠和溶酶体转运、降解。

与CMA类似，eMI也可以特异性识别带KFERQ样序列的蛋白质，通过和晚期内吞体或MVBs (multivesicular bodies)膜上的丝氨酸磷脂 （phosphatidylserine） 结合，在ESCRTs帮助下进入晚期内吞体或MVBs降解。但CMA和eMI也存在明显不同，例如eMI不需要底物蛋白质的去折叠，而且eMI可以存在于多个物种中。另外，microproteophagy指的是通过内吞溶酶体或液泡降解单个特定的蛋白质的过程。与CMA或eMI不同，microproteophagy的底物没有明确的特征 （比如KFERQ样序列） ，但泛素化 （ubiquitination） 、ATG8ylation （一种新的蛋白翻译后修饰） 或其他翻译后修饰在介导microproteophagy发生过程中起到了重要作用。

图3. 哺乳动物微线粒体自噬的分子机制

图 4 . CMA 和微自噬降解胞质单个蛋白质 

五、微自噬的分子调控机理 

在酵母中,微自噬的分子调控机制已经得到广泛研究。但在哺乳动物细胞中，微自噬的确切调控机制在很大程度上仍不清楚。目前，对微自噬的分子调控机制的研究主要集中于底物识别 （cargo recognition） 以及底物吞噬和降解 （cargo engulfment and degradation） 两个过程。其中泛素化和ATG8ylation在微自噬的底物识别过程中发挥了重要作用，而SNARE复合体、 ESCRTs复合体以及膜接触位点 （membrane contact sites） 和mTOR、TFEB参与了底物的吞噬和降解过程 （见表1） 。另外，MVBs也通过多种途径参与微自噬的调控。 

六、微自噬在人类重大疾病中的功能意义 

微自噬具有多种生物学功能，其中包括蛋白质质量控制、细胞器重塑、神经元突触传递和胚胎发生等。不同类型的选择性微自噬功能障碍与多种人类疾病的发生发展密切相关,其中以两种衰老相关疾病，神经退行性疾病和癌症的最为典型。 

七、未来展望 

相对于巨自噬和CMA的研究，微自噬的研究还处于起步阶段。在过去几年，虽然我们对微自噬的研究积累了一定的认识，但是仍然有很多具有挑战性的基本问题没有被探究和回答。 首先，在技术上，目前还没有标准的方法，也没有合适的体外细胞和体内动物模型来研究微自噬。其次，不同类型的选择性微自噬的受体 （receptors） 尚未确定，也不清楚这些受体行使其功能时是否依赖泛素，是否会随底物一起被降解，微自噬和巨自噬是否利用相同或不同的受体来实现特定细胞器的周转。再次，微自噬的底物运输到内吞溶酶体的分子机制还远未明确。ATG8ylation修饰在微自噬中的作用尚需要更加深入的研究。然后，巨自噬和微自噬这两种进化上密切联系又明显不同的自噬到底是什么关系，在同一个细胞中降解底物哪一种自噬更为高效。最后，我们如何通过精准调控微自噬的水平来治疗人类疾病，比如癌症和神经退行性疾病。因此，我们急需更加深入地研究微自噬的分子调控机制和生理病理功能。这些知识将会为自噬和溶酶体生物医学的研究打开一个新的窗口，更重要的是将为微自噬相关疾病的治疗提供新的机遇。 

王立明：湖南大学生命医学交叉研究院教授、博士生导师、岳麓学者。主要研究方向为采用体外细胞系、果蝇和小鼠等模式生物，研究自噬、线粒体自噬、线粒体稳态、微线粒体自噬的分子机制和生理病理功能。为推动团队发展，课题组诚挚欢迎有生命科学、基础医学以及相关交叉学科背景的博士后、助理教授等加盟合作。联系邮箱：wangliming@hnu.edu.cn。

沈汉明 教授在澳门大学健康科学学院的实验室有充分的实验空间和完善的实验仪器设备，实验室有浓厚的学术氛围，主要研究方向为细胞自噬分子机制及调控、线粒体质量控制机制和肿瘤代谢。

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