肠道菌群在急性胰腺炎发病和治疗中的作用

探讨肠道菌群在急性胰腺炎发生和治疗中的作用。肠道菌群是人体最大的微生态系统，与各种系统疾病有关。急性胰腺炎是临床上常见的急危重症之一，其发生的致病因素多种多样，如酒精、感染、梗阻和肠道微生态因素等。肠道菌群失调可能在急性胰腺炎的发病机制中发挥重要作用并影响预后，包括肠道菌群结构紊乱和细菌易位。还可影响宿主代谢，增加有毒代谢物的产生，影响急性胰腺炎的治疗。益生菌是活的微生物，足量使用时能给宿主带来健康益处，能有效刺激机体正常菌群的生长繁殖，抑制病原菌的过度生长，益生菌对肠道屏障有保护作用。

肠道菌群与急性胰腺炎

肠道菌群

人体肠道内栖息着500多种细菌，数量高达100万亿，重约1271克。人体内常见的肠道细菌主要由9门组成，其中0.1%为以肠杆菌为主的兼性厌氧菌，99.9%为以芽孢杆菌和双歧杆菌为主的专性厌氧菌。人体肠道内有1500多种细菌，由50多个纲组成，其中以厚壁菌门最多，拟杆菌门次之；其他常见物种包括变形菌门和放线菌门、梭杆菌门和疣微菌门。肠道菌群具有动态、数量多、种类多、复杂性高等特点。肠道菌群包括有益菌、中间菌或条件致病菌和有害菌。三者之间的相互依赖和对抗，维持平衡稳定的肠道环境是临床治疗的重点。肠道菌群具有以下生理功能：（I）它通过充当宿主的屏障来提供保护作用。具体而言，菌落新生后，可防止有害病原菌在肠道内定殖，预防和防御外来感染；（二）促进肠道蠕动，助消化，促进人体对营养物质的吸收；（三）肠道细菌可产生酶，如β-葡萄糖醛酸酶、硫酸酯酶等，有助于内源性蛋白质的代谢，可被宿主间接或直接利用；(IV) 特定的细菌，如双歧杆菌和乳酸杆菌，可以清除自由基，起到抗衰老的作用；(V) 某些肠道菌群，例如厌氧棒状杆菌，可以激活体内的免疫细胞。人体肠道屏障系统包括肠道菌群、肠黏膜免疫系统和肠黏膜上皮细胞。肠道菌群的稳定性取决于肠道屏障功能的存在。在肠道屏障功能完好的情况下，通常可以阻止肠道细菌向肠外迁移；然而，屏障功能的损害会导致肠道细菌从肠道迁移到肠道的其他部位，甚至迁移到肠道外。

急性胰腺炎

根据患者临床症状的严重程度，急性胰腺炎可分为以水肿为主要表现的轻度急性胰腺炎和以出血性坏死为主要表现的重症急性胰腺炎(SAP)。SAP 是一种常见的外科急症，起病快、进展快、严重程度高，通常表现为全身炎症反应和胰腺坏死。随着各种治疗方案和监测措施的完善，急性胰腺炎的治疗取得了进展；然而，SAP 的死亡率仍为 10-30%。AP的常见原因有：（一）酒精，大量饮酒会导致胰管压力突然升高，促使胰酶大量分泌，导致胰酶进入间质胰腺炎，引起急性胰腺炎。（二）感染，各种细菌、病毒通过血液或淋巴液进入胰腺组织，可引起急性胰腺炎。（三）梗阻，下胆管梗阻可导致胆管内压力升高，使胆汁回流到胰管，导致胰泡破裂，引起胰腺炎。（四）肠道微生态因素，肠道是人体最大的免疫器官，一旦其微生物的动态平衡被破坏，继发炎症反应，因此SAP 患者死亡的主要原因是感染引起的全身炎症反应，进而导致全身炎症反应综合征（SIRS）和多器官功能衰竭或多器官功能障碍综合征（MODS），最明显的是继发于继发性胰腺坏死伴感染。

肠道菌群与急性胰腺炎的关系

急性胰腺炎病程中的炎症反应可导致肠道菌群紊乱、细菌易位和肠道屏障功能受损，它们被认为在胰腺坏死和胰周感染等 AP 并发症的发展中起重要作用 。肠道菌群参与肠道屏障的构建。在急性胰腺炎中，肠道菌群和肠道屏障相互影响，参与疾病进展。本综述总结AP发生、发展和治疗过程中肠道菌群的变化，揭示肠道功能障碍在AP发生过程中的作用机制，总结益生菌的治疗作用，最终为AP的治疗提供可能的策略。

讨论

肠道菌群对急性胰腺炎发病机制的影响

多项研究表明，肠道菌群在急性胰腺炎的发生发展过程中起着重要的调控作用。例如，李等人利用核糖核酸相关分子技术检测急性胰腺炎患者外周血，发现68.9%的急性胰腺炎患者外周血可检测到肠道细菌脱氧核糖核酸表达，细菌检出率与患者病情的严重程度成正比。研究 表明，在外周血中可检测到的肠道致病菌主要包括大肠杆菌、肠球菌、肠杆菌、不动杆菌、福氏志贺菌和凝结芽孢杆菌。大肠埃希菌、肠球菌和肠杆菌科是急性胰腺炎引起的继发性肠道感染的主要病原菌。谭等人发现急性胰腺炎患者白细胞介素（IL）-1、IL-6、肿瘤坏死因子α等炎症因子水平与肠道中肠杆菌、肠球菌的含量呈正相关，与肠道中的肠球菌含量呈负相关。与双歧杆菌的含量相关，表明在急性胰腺炎的发展过程中，胃肠道的生态失调会导致 SIRS 的严重程度增加。奎格利等人检查了 SAP 患者肠道菌群的分类，发现比例失衡，表现为以大肠杆菌为主的肠道需氧菌比例增加，而双歧杆菌等厌氧菌的生长受到抑制，这些细菌数量有所减少。有人提出肠道有益菌群可诱导潘氏细胞分泌细菌素，增强非特异性和特异性免疫球蛋白 A 的分泌 ，提高肠道免疫功能，保护肠黏膜屏障。正常的肠黏膜屏障由机械屏障、化学屏障、免疫屏障和生物屏障组成。机械屏障是最重要的肠黏膜屏障，由完整的肠黏膜上皮结构相互紧密连接而成。研究表明，肠道微生物群可以通过影响肠上皮细胞再生、肠道通透性、肠道抗菌肽释放和肠粘膜层来调节肠粘膜屏障功能。发现急性胰腺炎合并肠道细菌感染患者内毒素水平升高，腹内高压和腹腔室综合征的发生率较高，导致多器官功能障碍。在严重的情况下，这种情况可能会危及生命，如果不及时治疗可能会导致死亡。此外，SAP治疗中常用的禁食、胃肠减压等治疗措施，以及因血容量减少引起的微循环障碍，可导致肠道缺血、缺氧，肠道动力减弱，影响正常排除有害物质。物质和致病菌群，进而导致肠道菌群失调。治疗过程中同时采用大量补液策略会导致肠道再灌注，导致肠壁细胞功能障碍、肠道通透性增加、肠道屏障功能降低、肠道微生态平衡被破坏。这会导致 SAP 患者肠道生态失调和易位、内毒素释放增加和炎症反应增加。长期禁食和胃肠减压治疗也会导致肠黏膜上皮营养缺乏，包括能量补充和谷氨酰胺缺乏，导致肠黏膜上皮萎缩甚至凋亡，进而导致肠黏膜上皮变薄。肠绒毛，进一步增加肠黏膜通透性，使肠黏膜屏障更容易受到肠道菌群迁移的影响，加剧 SAP 患者的炎症反应和感染。同样，在禁食或全肠外营养的患者中，胃酸、胆汁、溶菌酶等化学消化物的减少，不仅会导致肠道化学屏障的破坏，还会削弱化学杀菌作用，因此促进病原菌的优势繁殖。在胰腺炎的治疗过程中，常使用广谱抗生素来控制感染，导致肠道正常菌群受到抑制。由于缺乏正常菌群的抑制作用，肠道内的真菌和耐药病原菌更容易繁殖。菌群种类和比例的失衡，扰乱了肠道的环境微生态平衡。此外，肠道内的细菌更容易通过胆管或胰管逆行感染腹膜腔，甚至通过肠道屏障系统逆行感染肠外。因此，维持肠道屏障的稳定性和功能也是 SAP 治疗的重要环节。

肠道菌群对急性胰腺炎治疗的影响

SAP 患者经常预防性使用抗生素，以抑制有害肠道细菌的过度生长，控制肠道菌群失衡，并防止继发性 SAP 感染引起的并发症。然而，近年来，多项临床研究和荟萃分析表明，预防性使用抗生素并不能降低感染风险。相反，也有研究表明，长期使用抗生素导致耐药菌和真菌感染。几项随机对照研究表明，益生菌可有效治疗多种胃肠道疾病。这些研究声称，应用益生菌可以纠正肠道微生态失衡，维持肠道屏障功能，从而减少内源性感染，达到治疗胃肠道疾病的目的。然而，关于使用益生菌治疗急性胰腺炎仍存在一些争议。

益生菌及其作用机制

世界卫生组织将益生菌定义为能够为宿主带来健康益处的活微生物。大量的实验证据支持益生菌的健康益处。目前临床上常用的益生菌有双歧杆菌、乳酸菌、链球菌、大肠杆菌、乳酸乳球菌和部分肠球菌；唯一的非致病性布拉氏酵母是使用的酵母。在临床上，这些不同类型的益生菌被广泛用于治疗肠易激综合征、炎症性肠病、急性感染性腹泻和其他胃肠系统疾病的患者；然而，它们在急性胰腺炎治疗中的应用还比较少见。抗生素是我们用来抑制细菌、病毒和寄生虫的药物。但抗生素会抑制致病细菌和有益菌群。而抗生素作为药物进入人体后，具有治疗作用，也会引起很多不良反应。最明显的是细菌耐药性的增加。而益生菌的摄入，则不需要考虑耐药问题，基本没有副作用。已发现益生菌可以抑制有害肠道菌群的过度生长，同时还可以修复保护性肠道屏障并刺激抗炎因子的产生，可用于治疗疾病。关于实现这一目标的主要机制，研究表明：（一）益生菌与有害菌群有竞争作用，抑制病原菌的生长。此外，益生菌产生的生物活性物质可以抑制或杀死病原菌，从而调节肠道菌群的平衡。益生菌代谢产生的有机酸可以降低患者肠道的氢势，削弱病原菌的活力，减少毒素的释放。（二）益生菌刺激肠黏膜分泌粘蛋白，抑制病原菌与肠上皮的结合，减少它们通过肠壁进入外周器官的通道；（三）益生菌促进谷胱甘肽的生物合成，改善肠黏膜屏障功能障碍，降低氧化应激，降低回肠黏膜通透性和细胞凋亡水平，从而抑制肠道细菌迁移；(四) 益生菌多种方式影响免疫细胞的功能（例如，通过调节促炎和抗炎细胞因子的产生）。

益生菌在急性胰腺炎动物模型中的应用

近年来，一些动物研究表明，益生菌对 SAP 的治疗有效。对 SAP 动物模型进行的益生菌治疗研究的荟萃分析表明，益生菌可降低感染并发症的发生率，改善胰腺组织学评分，并降低 SAP 大鼠的死亡率 。此外，van Minnen等人发现益生菌可以减少十二指肠中潜在致病菌的过度生长，从而减少肠道细菌从包括胰腺在内的肠腔中迁移出来，从而减少感染并发症和 SAP 导致的死亡率。

临床试验中使用的益生菌

Oláh等人进行的随机临床试验的结果表明，与对照组相比，接受益生菌治疗的实验组 SAP 患者继发性并发症发生率较低，住院时间较短，并且不太可能需要手术。然而，在欧洲的一项多中心、大样本、随机、双盲对照临床试验中，却得出了相反的结论。Besselink等人这项随机对照试验检查296 名 SAP 患者，这些患者被随机分配到对照组（144 例）或益生菌治疗组（152 例）。除了常规治疗外，两组均被规定剂量的多品种益生菌或安慰剂（每天两次，持续 28 天）。然后检查患者出院后90天内感染并发症的发生率。然而，未发现益生菌治疗组患者预防性应用后感染并发症的发生率降低；相反，发现死亡风险增加。

益生菌治疗的安全性

目前，使用益生菌治疗SAP有一定的安全性。科赞帕西等人认为应用益生菌的理论风险包括毒性、代谢作用、免疫作用、抗性基因的转导和肠道易位。然而，已报道的益生菌治疗并发症很少见，通常仅发生在危重患者、免疫功能低下患者、早产儿和器官移植受者身上。事实上，大多数研究表明益生菌是安全且耐受性良好的。急性胰腺炎(尤其是SAP)是临床常见的急性危重症。其特点是起病急、进展快、危险高、预后差、死亡率高。适当和有效的治疗策略是减少并发症和改善患者预后的关键。大量研究证实，急性胰腺炎的发生、发展和预测与肠道菌群失调和细菌易位密切相关。由于肠道微生态系统是人体最大的微生态系统，当其失衡时，会影响宿主的代谢及其有毒产物的代谢。此时很容易诱发SIRS(包括急性胰腺炎)。从现有的益生菌治疗的动物研究和临床应用试验结果来看，益生菌治疗是一把双刃剑。未来需要进行更多的研究，包括多中心、大规模、高质量、双盲随机对照研究，对实验设计和样本量有更高的要求。对急性胰腺炎的病因和影像学因素分层分析，以减少选择偏倚。益生菌治疗中使用的益生菌的具体种类、治疗时间、治疗剂量、个体患者差异和人为干扰因素也应加以检查。综上所述，到目前为止，益生菌在急性胰腺炎治疗中的作用尚未达成共识；因此，需要进行进一步的研究。

---Ann Palliat Med. 2021 Mar;10(3):3445-3451. doi: 10.21037/apm-21-429.

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