维生素D在儿童呼吸道感染中的作用

呼吸道感染（RTI）是儿童发病和死亡最常见的疾病，对儿童健康危害很大。多年来，人们一直在寻求一种既简便有效又价格低亷的方法来减少呼吸道感染对儿童的危害。

近10多年来对维生素D（VD）的研究发现，其与儿童呼吸道感染的关系愈来愈明确。

VD除了对骨髂和肌肉健康有重要作用外，它还是一种对骨外代谢有重要影响的类固醇激素。研究表明，VD调节人类基因高达5％，并诱导≥36种不同类型细胞的生理反应，调节白细胞中291个基因表达，参与160个以上不同生物学代谢途径。在这些基因中，与人体免疫反应相关的基因最受关注，研究已支持VD成为一种重要的人体免疫调节剂。VD还与自身免疫性疾病、心血管疾病、糖尿病、感染性疾病、肥胖症、神经精神疾病甚至恶性肿瘤有关。

研究表明VD缺乏可导致儿童呼吸道感染的易感性，以血清25（OH）D浓度＜38ng/ml（95nmol/mL；ng/ml×2.5＝nmol/L，下同））为界，其浓度愈低则发生急性呼吸道感染（ARTI）的风险逐渐上升。VD的新功能（多效性）引起了医学界的广泛兴趣，鼓励人们尝试用补充VD来防治儿童RTI。本文旨在进一步认识VD及其在防治RTI中的作用。

1.维生素D受体的功能及其多态性

VD的作用是由胞质受体称之为维生素D受体（VDR）介导的。VDR几乎是无所不在地表达。这种普遍存在通过VD用各种不同的机制调控。VD代谢的活性产物1,25(OH)2D结合VDR然后进入细胞核作为配体转录因子并用于调控基因转录。VDR是类固醇激素核受体家族的一部分，其位于巨噬细胞、树状突细胞（DC）、活化的T细胞和约30余种不同组织包括肠和胎儿组织中的其他类型的细胞中。VDR的结构包含α-螺旋配体结合结构域和高度保守的DNA结合结构域，其通过与类视黄醇-X受体（RXR）的异源二聚化，然后与目标基因调控区域中的VD应答元件（VDRE）结合。VDRE通常位于基因启动子附近，有超过1000个具有VDRE结合位点的基因，包括AMP（抗微生物肽，如cathelicidin〈导管素〉）、β-防御素、25（OH）D24-羟化酶（CYP24）基因等。事实上，5％的人类基因组被VDR直接或间接调节，这就解释了VD在预防各种疾病包括儿童RTI中的作用机制。

VDR基因位于染色体12q13.1，有几个多态区域，这与某些疾病的易感性有关。这意味着不仅VD缺乏与某些疾病的风险有关,而且也与VDR的功能状态和多态性有关。最近由单粒子冷冻电子显微镜获取并经三维重建的VDR/RXR/DNA复合物结构图已建立，见图1。

图1 完整的人类VDR/RXR核受体异源二聚体与其靶DNA的结构图

RXR：类视黄醇-X受体，VDR.LBD：VDR配体结合结构域，DBD：DNA结合结构域，VDR CTE helix：VDR羧基末端螺旋，top viev：顶视图。

2.维生素D的免疫调节作用及其对呼吸道感染的影响

2.1 维生素D对先天性免疫的作用

先天免疫系统的多种细胞类型，包括呼吸道上皮细胞、巨噬细胞、单核细胞和DC，都有将循环中无活性的25（OH）D转化为有活性的1,25（OH）2D所需的酶（CYP27B1）。VDR的免疫调节途径已被揭示，如VD介导宿主对结核（TB）感染反应的可能机制是，在巨噬细胞中toll样受体2（TLR2）通过结核分枝杆菌（M.Tb）被活化，上调CYP27B1和VDR。这些事件导致下游反应产生抗微生物肽导管素（cathelicidin）和β-防御素（DEFB4），使之产生较强杀灭M.Tb的能力。随后的实验也证实VD诱导使VD依赖性导管素和β-防御素上调。

除了对TB的作用外，导管素对革兰氏阳性和阴性菌均具有广泛的抗菌活性，亦具有抗病毒作用。在病毒感染的情况下，肺上皮细胞能够将无活性VD转化为有活性1,25（OH）2D使导管素产生增加。研究证明，在感染甲型流感的小鼠中，用导管素治疗可降低疾病严重程度和病毒复制。

VD引起先天抗菌效应的机制还包括对活性氧中间体的诱导和抗菌自噬的激活。

2.2 维生素D对适应性免疫的作用

在抗原的刺激下，T细胞分化成产生细胞因子的Th1细胞或Th2细胞亚组。Th1细胞本质上具有更多的促炎作用，产生包括白细胞介素-2（IL-2），IFNγ和肿瘤坏死因子（TNF）-α等物质，而Th2细胞本质上更具有抗炎和抗过敏作用，产生包括IL-3、IL-4、IL-5和IL-10细胞因子。重要的是通过激活T细胞VDR，VD抑制Th1增殖和细胞因子产生，同时促进Th2细胞增殖和细胞因子及T调节细胞的生成［10］。鉴于TNF-α，IFNγ和Th1细胞的促炎特征引起的强烈炎症作用，䃼充VD有助于调节感染个体的炎症反应。VD缺乏可能导致感染个体免疫反应“失调”和引发更多的促炎反应，这也是补充VD防治RTI的重要基礎之一。

1,25（OH）2D还诱导调节Treg细胞（抑制炎症的重要细胞），如介导Foxp3（转录因子，参与Treg细胞的发育和功能）诱导［11］。1,25（OH）2D还抑制涉及多种自身免疫性疾病发病机制的IL-17，阻断NFAT（活化T细胞核因子）和Runx1（Runt相关转录因子1）与IL-17启动子的结合。

DC是最有效的抗原呈递细胞，研究表明1,25（OH）2D通过依赖性VDR来抑制DC的分化、成熟、免疫剌激能力，导致其发生免疫耐受，其结果在于诱导Treg细胞抑制炎症效应性T细胞。1,25（OH）2D与VDR也可直接作用于T淋巴细胞抑制其增殖。最近研究表明，1,25（OH）2D能抑制CD4+CD25-T淋巴细胞分泌促炎性胞因子，包括IFNγ、IL-17、IL-21，并促进Treg活化后表达细胞毒性T淋巴细胞相关性抗原4和Foxp3。

2.3 维生素D调节炎症级联反应（细胞因子瀑布反应）

VD还通过调节核因子κB（NFκB）途径来调节炎症级联反应。病原体相关分子模式（PAMPs）来源于细菌、病毒、真菌和原生动物的脂多糖（LPS）、脂蛋白、鞭毛蛋白、细菌DNA和病毒RNA。这些PAMP激活存在于各类免疫细胞中的特异性TLR中，各种TLR信号通路诱导NFκB途径，其上调促炎细胞因子表达。NFκB通过与称之为IκB抑制蛋白质相互作用来调节。在病毒感染的气道上皮细胞中，VD上调IκBα并通过结合NFκB亚基来降低NFκB信号传导，使多种促炎细胞因子减少。VD对IκBα的上调已在用假单胞菌LPS处理的囊性纤维化呼吸道上皮细胞中得到证实。

3.维生素D在小儿呼吸道感染中的作用

急性上呼吸道感染（AURTI）病原体涉及200种以上的病毒。下呼吸道感染（LRTI）涉及病毒和细菌。防治ARTI无论是对小儿健康或是医疗费用的支出都具有重要的社会意义。

流行病学研究表明，季节性流感、AURTI和CAP都与缺少阳光照射导致体內VD不足有关。临床研究表明，血清25（OH）D水平与ARTI发生风险呈负相关。Ginde等对美国第三次健康、营养调查数据进行二次分析，发现血清25（OH）D水平（＜30ng/ml）与患ARTI的风险之间存在显著的负相关，在哮喘和慢性肺阻塞性肺疾病时更为显著。另一项不同时期的美国健康、营养调查研究也揭示，人体25（OH）D浓度达30ng/ml前与RTI风险呈线性负相关，达30ng/ml时ARTI的发生才明显减少。为什么血清25（OH）D水平＜30ng/ml患ARTI的风险增加？因为低水平25（OH）D不能有效激活导管素信使RNA的最佳诱导而产生充分的导管素来杀灭病原体。补充VD可恢复导管素信使RNA的诱导。对于导管素信使RNA的最佳诱导，25（OH）D水平≥30ng/ml可能是必需的。另外，在低VD状态下巨噬细胞功能失调很明显，从而影响到巨噬细胞免疫功能的正常表达。

Berry研究发现VD水平与季节性流感和肺功能降低呈线性关系，血清25（OH）D水平每增加10nmol/L，呼吸道感染的危险性降低7%；肺功能第一秒用力呼气量每增加8%，用力肺活量则增加13ml。还有研究发现，脐血中25(OH)D＜30ng/ml，2岁儿童患急性LRTI的危险性增加，提示从出生开始即有必要对新生儿进行VD补充。

最近，一份高质量有10933名参与者的25项随机对照试验荟萃分析结论，每日或每周补充VD对RTI总体有保护作用。基线VD水平较低者保护作用最强。单次大剂量推注无保护作用。作者认为，单剂较大剂量VD推注后，25（OH）D血药浓度大幅波动的不利影响，会影响长期负责调节1,25（OH）2D合成和降解酶的活性变化，导致该代谢物在肾外组织中浓度降低。这种作用可以减弱VD对RTI保护性免疫应答的能力。 

3.1 维生素D和急性咽炎、扁桃体炎

急性咽、扁桃体炎是儿童就诊的主要原因之一，一些儿童有复发性咽炎，似乎与扁桃体组织中的细菌生物膜形成有关，抗生素治疗效果较差。补充VD治疗通过抑制细菌生物膜形成，可预防复发性咽炎发作。  

新西兰研究了33名正在接受扁桃体切除术治疗呼吸困难/睡眠呼吸暂停和/或复发性咽炎的儿童。测量了儿童的25（OH）D、铁和锌的水平。33例中78％血清25（OH）D水平<25ng/ml，15.6％的水平<20ng/ml。低25（OH）D水平与容易发生急性咽扁桃体炎有关。Yildiz等研究表明低血清VD水平可能是复发性咽喉炎的危险因素，因为患有复发性扁桃体炎的儿童血清25（OH）D水平低于健康儿童。

3.2 维生素D和鼻窦炎

鼻窦炎（RS）在儿童中也较为常见，发生率约占上RTI的0.5～5％。最近的证据表明VD具有促进人类鼻窦上皮细胞的抗炎作用。一项研究评估了伴有或不伴有鼻息肉的过敏性RS患儿血清25（OH）D水平，发现正常对照组和无息肉RS组间平均VD水平没有统计学差异，而有息肉RS组和过敏性真菌性鼻炎、鼻窦炎平均水平均远低于30 ng/ml的最低推荐水平，且显著低于对照组和无息肉RS组水平。过敏性RS伴息肉者其血清25（OH）D低于推荐正常水平，且与RS的发生风险增加相关。

3.3 维生素D和急性支气管炎、肺炎

急性下呼吸道感染（ALRI）是全球儿童死亡最重要的原因。随机对照研究的荟萃分析显示，儿科患者预防性䃼充VD显著降低了RTI的可能性。最近对子宫内VD暴露与儿童呼吸道感染间相关性综述发现，子宫内较高VD暴露降低了幼儿LRTI（肺炎、细支气管炎、喘息性支气管炎或其他肺部感染）的发生风险。

细支气管炎主要由呼吸道合胞病毒（RSV）引起。䃼充VD可以防止发生严重细支气管炎，体外试验显示VD可以降低气道上皮细胞对RSV感染的炎症反应。此外，VDR多态性与婴儿期住院的急性细支气管炎相关。现有文献荟萃分析支持VDR多态性的Fokl位VDR和RSV严重性之间有关联。VDR受体多态性状态的测定有助于预测高危婴儿并采取预防措施。

关于CAP在儿童中的发病率和死亡率，有人进行病例对照研究以确定营养性佝偻病在肺炎中的作用，通过逻辑回归校正家庭大小、出生顺序、居住拥挤程度和纯母乳喂养月数等混杂因素得出结论，VD或钙缺乏可能是发展中国家＜5岁儿童肺炎的重要诱因，补充VD或补钙可能会使这些儿童肺炎的发病率和死亡率明显降低。最近对103名CAP患儿研究中，Ren等发现严重CAP组平均VD浓度明显低于轻度CAP组和对照组（P＜0.01）。早产和VD＜20ng/ml是严重CAP的危险因素，VD缺乏症与儿童CAP的严重程度有关。

VDR多态性与CAP风险相关，中国儿童研究表明，VDR基因rs2239185的TT基因型可能是CAP的遗传风险因子，rs2239185的T等位基因可能与CAP易感性和严重程度相关。

3.4 维生素D与流感

日本一项随机双盲研究介绍，将430名6～15岁学童分为补充VD组和安慰剂组，两组间在性别、年龄、身高、体重、家庭结构、既往病史基本相似。VD组䃼充VD1200IU/d，观察时间为冬季4个月，失联102例。结果补充VD组167例中18例发生甲型流感（10.08%）， 而安慰剂组171例中则有31例发生甲型流感（18.60%），两组间有显著差异（P=0.04）。作者认为，补充VD可能通过上调抗微生物肽而增强了先天免疫力，保护儿童免受甲型流感感染。此外，VD还可以通过减少细胞因子分泌来减轻流感的临床症状和体征。

3.5 维生素D和结核病

最近的一项多中心随机对照试验中，146名患者在开始标准TB治疗时分别接受VD或安慰剂，在开始治疗后的14天、28天和42天进行评估，发现VD组对痰培养转阴时间没有明显影响，但是具有TaqI VDR多态性的TT基因型的参与者显著加速了痰培养物的转阴，FokⅠVDR多态性则降低了抗菌的活性。此外，血清25（OH）D水平低与发生多重耐药性TB（MDR TB）的风险相关。

一项印度研究观察了266名胸内TB（肺、胸膜TB）患儿，186例（69.9％）儿童VD缺乏（血清25（OH）D <12 ng/mL），55例（20.7％）VD不足（12〜20 ng/mL ）和25例（9.4％）VD足够（≥20ng/mL）。经两个月抗TB强化治疗后，25（OH）D足够者100%痰涂片/培养阴性，而VD缺乏的儿童痰涂片/培养阴性者则分别为66%和80%。

有作者对䃼充VD在TB儿童中的价值进行了研究。在少量儿童（n =24）进行的随机研究中，除标准治疗（利福平，异烟肼和链霉素）外补充了VD剂（1000IU/d，共8周），结果比单独使用标准治疗者有更好的临床和放射学效果。

还有研究表明，VD诱导产生反应性NO，通过抑制与发生肺空洞有关的非活性基质金属蛋白酶（MMP）降低组织损伤，VD还诱导抗菌肽导管素刺激M.Tb自噬。

4.维生素D䃼充建议

4.1 维生素D缺乏、不足和充足标准的争议

血清25（OH）D值多少为正常？VD缺乏、不足、充足等理想的基线水平是多少？至今没有统一的标准，尚存在许多争议。旧VD缺乏标准25（OH）D＜11ng/ml只能保证不出现佝偻病典型影像学表现。25（OH）D≥30ng/ml能使骨骼代谢指标如骨密度、钙吸收率、PTH保持正常。VD是一种类固醇激素，除与矿物质的平衡有关外，还有其它重要的生理功能，包括调节细胞分化、增生以及免疫功能等。因此基于钙稳态和骨转化确定VD是否足量不能反映VD所有的潜在作用，因此人群VD理想状态确定不仅要考虑血清25(OH)D水平与PTH及肠道钙吸收的关系，也要考虑其与疾病的关系。

最近有研究指出，最优人体25（OH）D水平为30～50ng/ml，最小有效浓度可能依组织不同而有差异。有研究总结了部分与骨疾病和非骨系统疾病风险有关的25（OH）D最低有效浓度，骨疾病：佝偻病10ng/ml；骨质疏松症20ng/ml；骨折20ng/ml；非骨骼疾病：过早死亡30mg/ml；抑郁症30ng/ml，糖尿病32mg/ml；心血管疾病32mg/ml；RTI38ng/ml；跌倒38ng/ml；癌症40mg/ml。［28］亦有研究认为提供免疫调节效应至少需要20～50ng/ml；使机体处在最佳健康状态至少需要30～40ng／ml。欧洲指南推荐的25（OH）D浓度最佳范围为30～50ng/ml。

我国专家认为：VD缺乏性佝偻病：血清25（OH）D水平11ng/ml）或10ng/ml；VD缺乏：＜20ng/ml；VD不足：20～30ng／ml；VD充足：30～100ng／ml；VD过量：100～150ng／ml；VD中毒：＞150ng／ml。我国儿童（0～14岁）血清25（OH）D水平正常参考值为15～100ng/ml较为合适，也可作为参考。

4.2 维生素D补充方案推荐建议

4.2.1 对一般人群预防性补充VD的推荐建议

美国医学研究所（IOM）推荐了以骨骼健康为主的每日VD摄入量及其上限，见表1。

注：AI：适宜摄入量；EAR：估计平均需求；RDA：推荐膳食摄入量；UL：摄入量上限。

研究VD与疾病关系的大多数研究认为，人类健康的最低25（OH）D浓度应为30～50ng/ml或40～60ng/ml，而不是IOM推荐的20ng/l，即使对于适当的骨骼矿化。美国内分泌学会提出预防和治疗VD缺乏的建议血清25（OH）D浓度应＞30ng/ml，优选范围40～60ng/ml。建议婴儿服用VD400～1000IU/d，时间长达1年；＞1岁儿童服用VD600～1000IU/d；所有成年人1000～2000IU/d。

4.2.2 对患有疾病者补充VD的推荐建议

对患有疾病者补充VD，明智的选择要因病而异。综合其它一些组织的建议，一般来说，对大多数特定疾病一致认为建议最低25（OH）D浓度应为30ng/ml，上限高达50ng/ml或60ng/ml，获得和维持上述25（OH）D浓度需补充VD3000～5000IU/d。

4.2.3 对VD缺乏治疗性补充VD的推荐建议

对实验室确认有VD缺乏即25（OH）D浓度＜20ng/ml者应实施治疗，依年龄、体重及居住地域环境治疗1～3个月。剂量如下：新生儿1000IU/d；婴幼儿2000～3000IU/d：1～18岁儿童和青少年3000～5000IU/d；成人和老年人7000～10000/d，或口服50000IU/每周。对肠吸收不良者，每次口服VD可达50000IU，每周2～3次或肌肉注射VD（如果有的话）。上述VD的治疗剂量是安全的，但最好是在医师的监管下在一定时期内应用。

5.结语

人类食物VD含量很少，只能靠阳光照射皮肤合成或补充剂而获得。当上午10点到下午3点间太阳较垂直于地球表面时，如有30％的体表面积的皮肤每天暴露在阳光UVB射线下15～30分钟，皮肤便能合成VD10000～20000IU。近年研究表明，儿童RTI者其血凊25（OH）D浓度一般都较低，低血凊25（OH）D浓度与儿童RTI的发生风险相关。人们通过补充VD来防治儿童RTI的努力似乎看到了希望。也有研究提出了一些相矛盾的结论。因此，人们还需进一步研究界定人体血清25（OH）D理想的基线水平，确定补充VD的最优剂量，VD的多态性使治疗措施可能要因人因病而异，一句话，应该寻找出一个有循证医学依据又可操作的临床方案来。 

附图：下图表明人类终生尤其儿童期都会从充足的维生素D中获益。

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