妊娠免疫学概论,Immunological Reviews

反复流产、着床失败、新生儿溶血病的案例仍然困扰着我们，“你妈妈为什么拒绝你？” 70 多年前，诺贝尔奖获得者 Peter Medawar 爵士提出了免疫排斥，他认为怀孕是一种可以避免排斥的半同种异体移植物。Medawar 在 1950 年代初首次承认母胎相互作用的独特免疫复杂性及其与移植的潜在相关性。他描述了“胎儿同种异体移植物类比”，其中胎儿被视为逃避排斥的半异体受孕体。在接下来的 50 到 60 年中，研究的重点是阐明可以解释胎儿同种异体移植范例的免疫耐受机制。

对妊娠免疫学的理解不足对我们如何治疗和预防多胎妊娠并发症产生了重大影响。

作为生殖免疫学家，我们面临的挑战性问题包括：(i) 孕妇是否更容易受到传染病威胁，(ii) 病毒感染如何影响胎儿和妊娠结局，以及 (iii) 预防和治疗是否适当和对孕妇有益吗？

十多年前，我们引入了妊娠期免疫系统是“独特的复杂性” 1的概念，因为一方面它必须耐受胎儿中存在的父系抗原，同时保持对微生物感染的积极保护机制。2在过去的 10 年中，我们见证了我们对妊娠免疫学的理解的重大增长，这影响了临床相关性和生殖方法。为了讨论一些问题和新观点，我们邀请了该领域的专家来研究基本概念和临床挑战。

生殖免疫学的基础是这样一个问题：母亲如何能容忍胎儿整整 9 个月？Medawar 提出了三种已被广泛探索的可能性：（1）将胎儿与母体免疫系统隔离（机械屏障）；(2) 母体免疫系统的免疫抑制；或 (3) 胎儿可能在抗原上不成熟——母亲看不到。3-5

正如 Petroff 博士和 Ding 博士所讨论的那样，6, 7这些先前的假设都没有被证明是正确的。因此，仔细审查它们至关重要。Petroff 博士和她的同事提供了医学的历史概述及其对我们对免疫学和妊娠的理解的影响，以及一些概念是如何花费数年甚至数世纪的时间来发展的。7 Ding 博士及其同事提供了与母胎免疫系统适应相关的机制的新观点。6廖博士的研究小组描述了涉及新免疫检查点表达的新免疫调节机制。8 Timova 博士及其同事讨论了 NK 细胞的作用以及调节其分化和功能的分子机制。9同样的观点，张博士和李博士提供了与导致妊娠并发症的 NK 细胞调节变化相关的临床概述。10

Drs 讨论了免疫耐受的过程。孙等人。和7 岁、11岁的 Petroff 博士以及 Drs。Morelli 和 Sadovsky 12提出了一种新的胎盘和母体免疫系统之间的交流机制。

妊娠免疫学的一个有趣方面是免疫细胞在植入部位的作用，它代表了子宫内膜细胞类型的高比例，并且在妊娠早期增加。剖析它们的表型及其作用一直是一个活跃的研究领域。

免疫系统的一个基本特征是保护宿主免受病原体的侵害。该功能取决于先天免疫系统协调细胞迁移以进行监视以及识别和响应入侵微生物的能力。在正常怀孕期间，人体蜕膜中含有大量的免疫细胞，大多数是先天免疫细胞，如巨噬细胞、树突状细胞 (DC)、自然杀伤 (NK) 细胞，以及适应性免疫细胞，如 CD4 + T 细胞、CD8 + T 细胞和调节性 T 细胞 (Treg)。13这些细胞与胎儿的存在无关，并与胎盘的细胞成分滋养层相互作用。此外，它们的存在被用作免疫隔离的证据；然而，我们和其他许多人的工作已经证明，蜕膜中的免疫细胞是妊娠成功的基本组成部分。13-20这些细胞在维持对父系抗原的耐受性、支持胎儿生长发育过程以及防止可能危及妊娠成功的病原体之间发挥独特的作用。本期对 NK 细胞、巨噬细胞和 T 细胞的作用进行了广泛的综述。7、8、13、21

从免疫学的角度来看，怀孕被认为是一个整体过程，其中免疫细胞的功能和免疫环境在妊娠早期、中期和晚期是相同的。然而，我们观察到树突状细胞通过创造炎症环境22、23对准备植入的子宫内膜至关重要，这使我们改变了妊娠只是抗炎环境的概念。1, 24每个发育阶段都需要一个独特的免疫环境来提供支持和保护。植入和早期胎盘需要炎症，而胎儿生长与耐受性增强有关，因此需要抗炎信号，最后是分娩过程，即对老化器官（胎盘）的排斥，这需要炎症环境。25从促炎状态到抗炎状态的转变对于妊娠的成功至关重要，26它是胎盘和母体免疫细胞之间交流的结果。8, 27, 28胚胎来源的 hCG 是最早改变子宫信号表型的免疫调节因子之一。27此外，一些研究表明，滋养层分泌多种因子，可调节母体免疫细胞（如巨噬细胞）从促炎表型分化为抗炎表型。28-30

胎盘作为免疫调节器官的作用不同于梅达沃最初对妊娠免疫学的概念化。Medawar 的观察是基于胎盘是表达父系蛋白质的同种异体移植物的假设，因此，在正常免疫条件下，应该拒绝。虽然存在一种积极且非常具体的机制来阻止母体对父系抗原的免疫反应，但滋养层和母体免疫系统已经进化并建立了合作状态，相互帮助以成功怀孕。胎盘通过滋养层细胞分泌的细胞因子和激素，教育子宫母体免疫细胞，31并确定母体/胎儿界面以及母体全身免疫系统的免疫环境。32-35有趣的是，怀孕期间发生的许多母体免疫学变化在胎儿分娩后仍然存在，这表明怀孕对母体免疫系统的长期影响36以及与最初将怀孕概念化为宿主/移植物免疫过程。

Medawar 提出的第二种解释是一种普遍的母体免疫抑制，类似于移植患者的免疫抑制。然而，从进化的角度来看，很难将怀孕视为一种免疫抑制状态。免疫抑制会危及母亲和胎儿免受感染和危险的环境信号。没有科学证据可以证明免疫抑制；相反，母体免疫系统强大，能够保护母亲和胎儿。然而，正如 Sun 和 Petroff 所讨论的，7, 11存在对父本抗原的耐受的特定机制，这些机制与全身免疫抑制无关，并且对母本免疫反应有长期影响。37所有这些研究表明，怀孕期间的耐受过程类似于肿瘤诱导的耐受，而不是移植物诱导的耐受。我们在这个问题以及其他地方讨论这个方面。2、6

讨论的事实可能会回答孕妇是否更容易受到传染病威胁的问题。显然它们不是，因为没有全身免疫抑制；然而，毫无疑问，母体免疫系统的变化将影响全球对传染病威胁的反应，而这些变化受到胎盘和胎儿的影响。两者都具有免疫活性，会影响母亲的整体免疫反应。换言之，妊娠免疫学是源自母体免疫系统和胎儿-胎盘免疫系统的信号和反应组合的结果。源自胎盘的信号调节母体免疫系统在存在潜在危险信号时的行为方式（图 1）。

图1

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胚胎和母体免疫系统之间的免疫调节串扰。免疫环境由来自母亲和胚胎/胎儿的信号维持。植入涉及受 TNFα 调节的炎症环境。来自胚胎的信号将抑制趋化因子的表达，并将改变局部巨噬细胞的表型，导致耐受、胎盘和胎儿生长

鉴于我们面临全球流行病的现实，病毒感染如何影响胎儿和妊娠结局的第二个问题是相关的。尽管母体免疫系统和胎盘已做好充分准备以遏制和控制大多数病毒感染，例如 COVID-19 大流行，但对胎儿正常发育的免疫反应的影响尚不清楚。Adams Waldorf 博士的第35组和 Menon 博士21讨论了怀孕对病毒反应和胎儿炎症综合征的影响。同样，Ding 博士及其同事6讨论了胎盘保护病毒感染的新机制，同时防止炎症反应加剧。

病毒或细菌感染导致的母体免疫激活 (MIA) 被认为会增加胎儿发育问题的风险，例如自闭症谱系障碍 (ASD)、精神分裂症和过敏，以及孕产妇死亡率和妊娠并发症，例如早产。38我们基于怀孕小鼠暴露于鼠疱疹病毒 (MHV68) 39-41开发了怀孕期间病毒感染的动物模型，并观察到怀孕期间的病毒感染导致对细菌产物的识别和反应发生改变，从而导致提前终止妊娠（早产）、胎儿死亡和某些情况下的产妇死亡率。40, 41此外，我们的初步研究表明，虽然我们无法检测到胎儿组织的病毒感染，但胎盘的病毒感染可以引起胎儿大脑的形态学变化，这与胎儿组织的炎症状况40非常相似。 Manon 博士讨论的综合征。21这些和其他发现的结果是对问题三的回答：预防和治疗对孕妇是否适当和有益？答案当然是肯定的。预防 MIA 的预防和治疗对于保护母亲和婴儿是绝对必要的。怀孕期间接种疫苗可提供三重益处/保护：对母亲、胎儿和后代的未来健康。

总之，了解妊娠免疫学的过程具有多重意义：妊娠成功（克服不孕症）、保护母亲和胎儿，以及确保母亲和婴儿未来的健康。怀孕期间的免疫并发症不仅会影响怀孕，还会影响后代。

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