Science丨 浙江大学发现肠道菌群调控脂质代谢新机制

肠道菌群在维持宿主代谢稳态中发挥关键作用，肠道菌群的缺失或紊乱严重影响宿主对食物中多糖的分解、脂质的吸收，导致肝脏及脂肪组织功能失调，诱发肥胖、脂肪肝、2型糖尿病以及心脑血管病等一系列代谢性疾病。尽管肠道菌群与宿主代谢稳态间的紧密联系已经被大量研究证实，但是肠道菌群调控宿主代谢的具体机制仍有待进一步阐明。

2023年8月25日，浙江大学转化医学研究院/浙江大学医学院附属第一医院/国家基础科学中心王宇浩研究员团队联合美国西南医学中心Lora Hooper院士团队，在Science杂志发表了研究论文，该研究发现了一种肠道菌群调控脂质代谢的全新机制，并首次证明了长链非编码RNA（lncRNA）在肠道菌群调控肠道脂质吸收过程中的关键作用。

以往针对无菌小鼠的研究发现，菌群的缺失能够引起肠道的脂质吸收及转运效率显著下降，导致无菌小鼠的体脂率低于正常小鼠，且不易出现由高脂饮食诱导的代谢性疾病，但这背后的机制并不完全清楚。王宇浩研究员团队通过对无菌小鼠及正常小鼠的肠道上皮细胞转录组进行比较分析，发现一个名为Snhg9的lncRNA在无菌小鼠中的转录水平显著升高，表明该lncRNA的表达受肠道菌群的丰度调控。由于肠道上皮细胞是肠道吸收和加工食物中长链脂肪酸的主要细胞类型，这个发现让研究团队不禁猜测Snhg9在无菌小鼠肠道上皮细胞中的高表达很可能是导致无菌小鼠脂质吸收缺陷的重要原因。

基于这个猜想，研究团队进行了一系列验证实验并惊喜地发现Snhg9确实在肠道脂质吸收过程中发挥了从未报道过的关键作用。具体而言，Snhg9通过与去乙酰化酶SIRT1的抑制蛋白CCAR2相结合使其丧失与SIRT1的结合能力，从而使SIRT1活性升高，引起SIRT1下游脂质调控核心转录因子PPARγ的活性及表达降低，最终导致CD36等脂质吸收关键蛋白表达下降，脂质吸收受到抑制。因此，当研究团队在小鼠肠道上皮细胞中过表达Snhg9后，该小鼠出现脂质吸收率下降且体脂率降低的表型，证明Snhg9在肠道上皮细胞中的高表达与肠道脂质吸收缺陷之间存在明确的因果关系。

由于Snhg9在无菌小鼠肠道上皮细胞中高表达，而正常小鼠却因为肠道菌群的存在抑制了其表达，研究团队进一步深入探究了肠道菌群抑制Snhg9表达的机制。他们发现，肠道菌群并非直接抑制Snhg9在肠道上皮细胞中的表达，而是通过肠道固有层中髓样细胞（Myeloid cell）和3型固有淋巴样细胞（ILC3）的介导，间接抑制Snhg9的表达。在这条信号转导通路中，菌群信号首先被髓样细胞捕获识别，同时引起髓样细胞活化并分泌白细胞介素23（IL-23）；白细胞介素23进一步激活3型固有淋巴样细胞并诱导其分泌白细胞介素22（IL-22）；白细胞介素22最终被肠道上皮细胞的IL-22受体所识别，并引起下游Snhg9表达的抑制。可见，免疫系统也是肠道菌群调控宿主代谢过程中的重要一环，肠道菌群缺失导致的髓样细胞及3型固有淋巴样细胞的非激活状态正是无菌小鼠肠道上皮细胞中Snhg9高表达以及脂质吸收缺陷的原因。

这项研究首次发现并证实了lncRNA Snhg9在肠道菌群调控宿主脂质代谢过程中的关键作用，揭示了肠道菌群抑制Snhg9表达的信号转导通路，详细阐明了Snhg9抑制肠道上皮细胞脂质吸收的分子机制，为临床以肠道菌群或Snhg9为靶点治疗代谢性疾病提供了新的思路。这项研究也是王宇浩及Lora Hooper团队继发现菌群-宿主代谢关键调控蛋白NFIL3（Science 2017）、HDAC3（Science 2019）后的又一重要发现，再次证明了肠道菌群在维持宿主脂质代谢稳态中的重要作用，为进一步理解肠道菌群与宿主间复杂的互作关系提供了理论依据。

王宇浩研究员、Lora Hooper教授是本论文的共同通讯作者，王宇浩研究员同时也是论文的第一作者。浙江大学医学院附属第一医院/国家基础科学中心梁廷波教授、浙江大学医学院附属邵逸夫医院宋章法教授、浙江中医药大学窦晓兵教授以及本文其他作者也为本研究做出了重要贡献。

      本论文第一作者及共同通讯作者王宇浩博士是浙江大学转化医学研究院研究员，浙江大学医学院附属第一医院双聘教授，国家高层次青年人才计划项目获得者，浙江大学“百人计划”研究员。王宇浩实验室长期招收博士生、博士后研究员与科研助理，欢迎联系申请。

相关知识

浙江工商大学、浙江华康药业、中粮营养健康研究院联合在国际一流杂志Microbiome（IF=11.6）发表“基于肠道菌群代谢互养的木糖醇提升结肠丙酸原位合成”的研究
谷物调节肠道菌群，促进代谢健康
：肠道菌群及其代谢产物：膳食营养素与肥胖相关疾病的桥梁
肠道菌群失调症
肠道菌群及其代谢产物与妊娠期糖尿病相关性的研究进展
发酵乳调控人体肠道营养健康的研究进展
综述丨吉林农大: 益生菌对饮食诱导的脂质代谢紊乱的改善作用(国人佳作)
个体肠道菌群是精准营养干预代谢健康成功的基础
浙江大学、斯坦福大学学者研究发现：腹部“游泳圈”成因男女有别
肠道菌群移植（FMT）能有效降低肥胖症患者体重

网址: Science丨 浙江大学发现肠道菌群调控脂质代谢新机制 https://www.trfsz.com/newsview235824.html