Nat Commun

胃癌 (gastric cancer， GC ) 是对人类健康威胁最大的恶性肿瘤之一。在2020年全球癌症数据中，胃癌的新发病例超过100万，在所有癌症中排在第五位；其死亡率为7.7%，排在第四位【1】。在功能和临床层面挖掘更多的胃癌标志物及其分子机制，补充和完善胃癌分子分型，以及将分子生物学的最新发现转化为胃癌患者的有效治疗，是目前对胃癌诊断、治疗和预后具有重要意义的一大挑战。

SWI/SNF复合体在人类癌症中经常发生突变，对肿瘤发生有重要影响 【2】 。肌动蛋白样蛋白6A (actin-like protein 6A , ACTL6A ) ，是SWI/ SNF染色质重构复合体的成员之一。ACTL6A已被报道与多种癌症的发生发展有关，如头颈鳞状细胞癌、肝细胞癌等【3, 4】。ACTL6A已被确定为一种转录调节因子，在多种恶性肿瘤中高表达，并主要通过调控癌基因或抑癌基因转录水平表达，进而影响肿瘤进展【5】。但ACTL6A在胃癌中的作用尚不清楚，对其潜在机制的认识也非常有限。

2023年7月13日，中山大学附属第六医院方乐堃、李孟鸿、康亮团队合作，在Nature Communications发表题为 ACTL6A protects gastric cancer cells against ferroptosis through induction of glutathione synthesis 的研究成果。该研究 发现了ACTL6A协同转录因子NRF2，在转录水平促进GCLC的表达，进而促进谷胱甘肽合成，抑制胃癌细胞铁死亡。阐明了ACTL6A在胃癌中的作用和机制，为胃癌患者的治疗提供了潜在靶标。

研究人员首先通过胃癌数据库和临床组织分析发现ACTL6A在胃癌中高表达，在细胞增殖实验、类器官、裸鼠成瘤等多层面，验证ACTL6A可以促进胃癌进展。随后，通过细胞RNA微阵列芯片和GSEA分析，以及一系列实验验证，发现ACTL6A通过重编程谷胱甘肽代谢促进胃癌进展；同时，利用BODIPY、DCFH-DA染色以及铁死亡抑制剂和诱导剂，发现ACTL6A抑制胃癌细胞铁死亡。接着，通过C13-glucose和C13-glutamine示踪和LC-MS技术探索ACTL6A调控谷胱甘肽代谢的具体机制，结果显示，ACTL6A通过上调GCLC表达进而促进谷胱甘肽的从头合成。

机制上，研究人员通过ChIP-seq和co-IP实验，发现ACTL6A结合转录因子NRF2，进而促进GCLC的转录。另外，构建ACTL6A结构域删除质粒，经过一系列实验探索，发现ACTL6A的疏水区 （hydrophobic region，HR） 结构域在上调GCLC和抑制铁死亡过程中起关键作用。

最后，研究人员构建了人源性组织异种移植 （PDX） ，研究ACTL6A高或低表达的病例对GCLC抑制剂BSO的敏感性差别，结果提示，ACTL6A高表达的PDX病例对BSO更加敏感。另外，通过组织微阵列 (tissue microarray，TMA) 和Kaplan-Meier生存分析得出，ACTL6A和GCLC表达呈正相关，且高表达ACTL6A或高表达GCLC的胃癌患者预后较差。

中山大学附属第六医院方乐堃研究员、李孟鸿教授和康亮教授为论文的共同通讯作者，杨紫青博士和邹邵敏博士后为论文的第一作者。

方乐堃课题组长期招聘博士后 方乐堃，中山大学附属第六医院研究员，博士生导师，国家优秀青年基金获得者，广东省特支计划青年拔尖人才。主要从事消化道疾病代谢调控及干预研究，近年来以中山大学作为通讯单位，作为第一/通讯作者（含共同）成果发表在Cancer Cell、Cell Research、Science Translational Medicine、Nature Communications、Cancer Research和J Am Chem SOC和等高水平期刊上。主持国家自然科学基金4项，国家重点研发项目课题1项。作为完成人获得2016年国家科技进步二等奖和2020年教育部科学技术进步一等奖。实验室主要研究方向为消化道疾病代谢调控及干预。 现因工作需要，诚聘博士后 2名，提供国内具有竞争力的薪酬，博士后基本年薪：32-35万+科研绩效奖励。

制版人：十一

参考文献1 Sung, H. et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA: a cancer journal for clinicians, doi:10.3322/caac.21660 (2021). 2 Kadoch, C. & Crabtree, G. R. Mammalian SWI/SNF chromatin remodeling complexes and cancer: Mechanistic insights gained from human genomics. Science advances 1, e1500447, doi:10.1126/sciadv.1500447 (2015). 3 Saladi, S. V. et al. ACTL6A Is Co-Amplified with p63 in Squamous Cell Carcinoma to Drive YAP Activation, Regenerative Proliferation, and Poor Prognosis. Cancer cell 31, 35-49, doi:10.1016/j.ccell.2016.12.001 (2017). 4 Xiao, S. et al. Actin-like 6A predicts poor prognosis of hepatocellular carcinoma and promotes metastasis and epithelial-mesenchymal transition. Hepatology (Baltimore, Md.) 63, 1256-1271, doi:10.1002/hep.28417 (2016). 5 Park, J., Wood, M. A. & Cole, M. D. BAF53 forms distinct nuclear complexes and functions as a critical c-Myc-interacting nuclear cofactor for oncogenic transformation. Molecular and cellular biology 22, 1307-1316, doi:10.1128/mcb.22.5.1307-1316.2002 (2002).

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