华中科技大学揭示糖原代谢调控炎性巨噬细胞机制

4月14日，Nature子刊 Nature Communications 杂志在线发表了华中科技大学同济医学院基础医学院黄波教授课题组题为：Glycogen metabolism regulates macrophage-mediated acute inflammatory responses 的最新研究论文。该研究发现，炎性巨噬细胞糖原代谢处于活跃状态，一方面利用糖原代谢维持巨噬细胞的存活，同时利用该代谢中间产物UDPG作为核心信号分子调控巨噬细胞炎性激活。

这是黄波课题组继2018和2020年在 Nature Cell Biology 发表两篇关于免疫细胞糖原代谢研究之后的又一重要研究论文。

巨噬细胞是机体最核心的免疫细胞类型之一，参与到各种重大疾病之中，不仅包括肿瘤、心脑血管疾病、肥胖和糖尿病，而且包括各种自身免疫性疾病和传染性疾病。

尤其引人关注的是，巨噬细胞过度炎性激活可导致脓毒败血症（感染导致的机体休克及死亡），是临床CAR-T细胞产生炎症风暴的关键因素，也是当前新冠肺炎死亡的重要诱因。因此，控制巨噬细胞炎性激活是治疗炎症风暴致死的核心点，然而巨噬细胞炎性激活起始的关键调控点并没有被找到。

糖原是葡萄糖的聚合物，主要存在于肝细胞和肌细胞中，其通过糖原的合成和分解来维持机体血液中葡萄糖浓度的稳定。长期以来，糖原仅被认为作为葡萄糖的储存分子，而参与能量代谢。黄波团队先前的研究却发现，记忆性T细胞通过糖原代谢调节记忆的形成和维持（Nat Cell Biol. 2018；Nat Cell Biol. 2020）。糖原的这种代谢方式，已不再是提供能量，而是通过产生NADPH 和还原型谷胱甘肽来提供细胞抗氧化的有效途径。

课题组进一步研究发现，糖原代谢在调控炎症巨噬细胞的功能和存活中也发挥着重要作用。在炎性巨噬细胞中，糖原的合成和分解是同时进行的。首先，巨噬细胞炎性激活时，对外源葡萄糖的摄取增加，并通过消耗ATP生成6-磷酸葡萄糖，而该6-磷酸葡萄糖可转向糖原的合成，合成的糖原经分解后又重新生成6-磷酸葡萄糖，而此时的6-磷酸葡萄糖则进入磷酸戊糖途径，产生还原型NADPH，维持高水平的还原性谷胱甘肽，及时清除细胞内的自由基，从而维持炎性巨噬细胞的存活。

更重要的是，在糖原合成时，1-磷酸葡萄糖经尿苷二磷酸葡萄糖焦磷酸化酶（Ugp2）生成尿苷二磷酸葡萄糖（UDP-Glucose，UDPG）。UDPG通过转移葡萄糖基团完成糖原的合成；同时，UDPG还通过高尔基体分泌至细胞外，并作为信号分子和巨噬细胞膜表面的嘌呤能受体P2Y14结合。UDPG/P2Y14信号通路不仅通过激活细胞内RARβ而上调STAT1的表达，而且通过下调磷酸酶TC45进而促进STAT1的磷酸化。STAT1是控制巨噬细胞炎性表型的关键转录因子，STAT1的上调表达及磷酸化最终导致了巨噬细胞的炎性激活。

糖原代谢调控巨噬细胞炎性活化的机理阐明，对于临床治疗急性免疫应答导致机体死亡具有重要意义，对于治疗当前的新冠肺炎也具有潜在价值。

华中科技大学同济医学院基础医学院免疫学系马婧薇副教授、2017级博士生位珂珂以及协和医院心外科刘隽炜副主任医师为这篇论文的共同第一作者。黄波教授为论文通讯作者，华中科技大学为论文第一通讯单位。该研究获得国家自然科学基金委基金和中国医学科学院医学与健康科技创新工程的资助。

用于癌症免疫治疗的改造巨噬细胞

美国宾夕法尼亚大学Saar Gill课题组研制了用于癌症免疫治疗的人类嵌合抗原受体（CAR）巨噬细胞。2020年3月23日出版的《自然-生物技术》在线发表了这项成果。

基于巨噬细胞独特的效应子功能及其穿透肿瘤的能力，研究人员用CAR对人类巨噬细胞进行了基因工程改造，以指导其对肿瘤的吞噬活性。研究发现，嵌合腺病毒载体克服了人巨噬细胞对基因操纵的固有抵抗力，并赋予其持续的促炎（M1）表型。 在体外CAR巨噬细胞（CAR-Ms）显示出抗原特异性吞噬作用和肿瘤清除率。

在两个实体瘤异种移植小鼠模型中，单次使用人CAR-M可减少肿瘤负荷并延长总体生存期。CAR-M活性的特征表明，CAR-M表达促炎的细胞因子和趋化因子，将M2巨噬细胞转化为M1、上调抗原呈递机制、募集抗原并将其呈递给T细胞，并抵抗免疫抑制细胞因子的作用。在人源化小鼠模型中，CAR-Ms进一步显示出可诱导的促炎肿瘤微环境并增强抗肿瘤T细胞的活性。

据悉，CAR-T细胞疗法已在血液系统恶性肿瘤中显示出应用前景，但其在实体瘤中的应用一直具有挑战。

来源：BioWorld

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