【代谢】从代谢调控免疫

生物个体通过免疫系统抵抗病原体和维持组织稳态。免疫系统多样的功能需要高效的能量供给，需要精确地控制细胞代谢途径。在1924年，Otto Warburg就发现正常组织的细胞和癌细胞的代谢方式存在差异。而直到1963年，科学家才观察到了免疫细胞的代谢现象1，不同免疫细胞在发挥功能时其代谢方式各有偏好（如图1）2。但是直到最近十年，科学家才阐明不活化和活化的免疫细胞如何接收细胞外信号控制营养物质的吸收和代谢。研究表明，免疫细胞的命运决定和效应功能偏好性地利用氧化磷酸化代谢、糖酵解和谷氨酰胺分解等途径3。

图1. 不同的免疫细胞倾向的代谢方式不同2

在生物体生命过程中，免疫系统持续地感知和应答环境的威胁，这是一个消耗相当多的能量过程。例如，先天免疫细胞巨噬细胞感受病原体或受到损伤，分泌细胞因子、趋化因子、炎症介质或者适应性免疫细胞的克隆扩增。由于免疫细胞不能大量地储存营养物质，只能从外界环境中大量的摄取葡萄糖、氨基酸和脂肪酸才能维持自身的免疫应答。这些对营养物质的摄入增强主要有两个目的：为活化的免疫细胞提供合成ATP的底物来维持免疫细胞的活动；第二，提供免疫细胞增殖和活化合成大分子（RNA，DNA，蛋白质和细胞膜）的原材料。因此，为了应答细胞外的刺激，免疫细胞成熟的关键步骤是对细胞的代谢重编程（metabolic reprogramming）4。

不同的免疫细胞对于代谢的偏向性不同，而同一种免疫细胞对于不同的外界刺激也会进行不一样的代谢重编成过程（图2）。巨噬细胞（Macrophages）是一类位于组织内的白细胞，它们源自于单核细胞，在生物体正常发育、体内平衡、组织修复以及病原体免疫当中扮演了不同的角色。巨噬细胞主要分为两个亚群，即M1型和M2型。M1型的巨噬细胞主要参与促炎反应，在宿主防御细菌和病毒感染的过程中发挥核心的作用。他们在发挥促炎的作用时，代谢方式更加偏好糖酵解途径5。而M2型的巨噬细胞的代谢方式则更倾向于氧化磷酸化过程，与寄生虫感染、组织修复重构以及肿瘤的发展相关5。干扰不同免疫细胞的代谢方式会在一定程度上影响免疫细胞的功能，例如激活的巨噬细胞以及T细胞需要大量的葡萄糖来作为原料，来增加有氧糖酵解通路从而为细胞快速响应病原体刺激提供能量，如果加入糖酵解通路的抑制剂2-脱氧葡萄糖（2-DG，2-deoxyglucose）会抑制巨噬细胞的激活，在动物模型上会有抑制炎症的效果产生5,6。此外脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）激活的巨噬细胞会诱导表达丙酮酸激酶（pyruvate kinase isoenzyme M2, PKM2），能够将磷酸烯醇式丙酮酸（PEP）的磷酸根转移给二磷酸腺苷（ADP），最终生成丙酮酸（pyruvate）和三磷酸腺苷（ATP）。还能够进入到细胞核中与HIF1α作用，调控HIF1α下游糖代谢、炎症相关基因的表达7,8。加入PKM2的小分子激活剂能够明显改变M1型巨噬细胞的基因表达谱特性。这些小分子激活剂能够使PKM2稳定在四聚体的状态，阻止其进入到细胞核当中发挥作用，减弱其在糖酵解过程中的功能并抑制琥珀酸的积累，而这个过程使得LPS激活的巨噬细胞即M1型巨噬细胞基因表达谱更加偏向M2型巨噬细胞的表达谱7。

图2. M1型巨噬细胞和M2型巨噬细胞具有不同的代谢方式并对应不同功能

——小结——

    总的来说细胞代谢和免疫系统的功能是密不可分的，通过调控免疫细胞的代谢来影响其功能对于自身免疫性疾病以及癌症等的治疗有非常重要的意义。

参考文献:

1. OREN, R., FARNHAM, A. E., SAITO, K.,MILOFSKY, E. & KARNOVSKY, M. L. Metabolic patterns in three types ofphagocytizing cells. J. Cell Biol. 17, 487–501 (1963).

2. Palsson-Mcdermott, E. M. &O’Neill, L. A. J. The Warburg effect then and now: From cancer to inflammatorydiseases. BioEssays 35, 965–973 (2013).

3. O’Neill, L. A. J. & GrahameHardie, D. Metabolism of inflammation limited by AMPK and pseudo-starvation. Nature493, 346–355 (2013).

4. Ganeshan, K. & Chawla, A.Metabolic Regulation of Immune Responses. Annu. Rev. Immunol. 32,609–634 (2014).

5. Ohlbaum, D. J. et al.2-Deoxyglucose selectively inhibits Fc and complement receptor-mediatedphagocytosis in mouse peritoneal macrophages. I. Description of the inhibitoryeffect. 144, (1976).

6. O’Neill, L. A. J., Kishton, R. J.& Rathmell, J. A guide to immunometabolism for immunologists. Nat. Rev.Immunol. 16, 553–565 (2016).

7. Palsson-McDermott, E. M. et al.Pyruvate kinase M2 regulates Hif-1α activity and IL-1β induction and is acritical determinant of the warburg effect in LPS-activated macrophages. CellMetab. 21, 65–80 (2015)

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