用于深层组织扫描和成像的顺应超声乳房贴片

Du W, Zhang L, Suh E, Lin D, Marcus C, Ozkan L, Ahuja A, Fernandez S, Shuvo II, Sadat D, Liu W, Li F, Chandrakasan AP, Ozmen T, Dagdeviren C. Conformable ultrasound breast patch for deep tissue scanning and imaging. Sci Adv. 2023 Jul 28;9(30):eadh5325. doi: 10.1126/sciadv.adh5325. Epub 2023 Jul 28. PMID: 37506210; PMCID: PMC10382022.

超声广泛用于组织成像，如乳腺癌诊断;然而，根本挑战限制了其与可穿戴技术的集成，即大面积曲线器官的成像。我们推出了一种可穿戴、顺应的超声乳房贴片（cUSBr-Patch），它可以在整个乳房上进行标准化和可重复的图像采集，而对操作员培训和应用换能器压缩的依赖更少。自然灵感的蜂窝状贴片与相控阵相结合，由易于操作的追踪仪引导，可提供大面积、深度扫描和多角度乳腺成像功能。体外研究和临床试验表明，该阵列采用压电晶体[Yb/Bi-Pb（In1/2铌1/2）O3-铅（镁）1/3铌2/3）O3-铅钛3]（Yb/Bi-PIN-PMN-PT）在3毫米深度表现出足够的对比度分辨率（~0 dB）和25.1/0.30毫米的轴向/横向分辨率，可以观察到乳房中的小囊肿（~0.3厘米）。这项研究开发了一种首创的用于乳腺组织扫描和成像的超声技术，为跟踪软组织的实时动态变化提供了一种无创方法。

介绍

基于压电的顺形电子学专注于医疗保健监测和生物医学应用，已经得到了深入研究，从体内生命体征解码到机械能收集 （1-6）。为了深入了解和解码深层组织，基于压电的超声换能器技术因其优于计算机断层扫描（一种使用电离辐射和磁共振成像的更昂贵且更难获得的方法）的优势而引起了广泛关注（7，8）。尽管超声波绕过了辐射问题，但该技术面临根本挑战，限制了其与可穿戴技术（的普遍集成9，10）。特别是，目前的超声换能器不宜符合弯曲的体表面（11）。在过去的5年中，基于压电的适形超声电子设备已被深入研究用于心脏功能监测（12），血流动力学成像（13，14），血流监测（15），膀胱容量观察（16），肌肉激活监测（17），透皮给药（18），以及许多其他内脏器官的成像（19，20）。为了优化设计结果，研究人员寻求在机械变形，电极拉伸性，生物相容性粘附，成像质量和性能稳定性（之间取得平衡12，19）。尽管近年来提出了这些可穿戴和柔性压电超声设备，但在可穿戴超声领域仍有一些研究追求尚未开发，例如（i）将最先进的压电材料与超声技术相结合，以及（ii）在不施加换能器压缩的情况下实现对大面积曲线软组织的标准化，可重复扫描，以实现准确的图像重建。

压电材料在超声换能器的性能中起着至关重要的作用。在以前的研究中，大多数顺形超声换能器仍然使用商业锆钛酸铅（PZT）陶瓷（12-19）。为了追求增强的材料性能，具有形态相边界（MPB）组成的单晶，即Pb（Mg1/3铌2/3）O3-铅钛3（PMN-PT），由于其高机电耦合因子（k33> 85%）和压电系数（d33= 1200 至 2500 pC/N） （21）。这些值远远优于商业压电陶瓷，如PZT（d33< 600 pC/N， k33<75%），使这些材料有希望用于超声波换能器，执行器和能量收集设备（22，23）。在具有单晶或相控阵的笨重探头中已经证明，与基于PZT的探头相比，基于PMN-PT单晶的探头表现出更高的声学性能，包括更大的带宽、更短的脉冲长度以及更高的轴向和横向分辨率（23-25）。然而，居里温度Tc（∼150°C）和菱形至四方相变温度TR-T（70°至90°C）对于PMN-PT固体溶液相当低，这限制了其温度使用范围（21，26）。因此，寻找具有（i）高T的替代松弛器-PT系统c和 TR-T，以及 （ii） 高 D33是强烈需要的。近年来，研究人员开始将注意力转移到掺杂稀土元素的晶体上，以对抗这种权衡并实现高T。R-T/Tc和 d33 (27-29）。例如，Sm。3+-掺杂PMN-PT晶体表现出超高d33（4100 pC/N） 和介电常数 （ɛr= 12，000） （27） 和 Nd3+-掺杂铅（在1/2铌1/2）O3（PIN）–PMN-PT 也显示出出色的 D33（3240 pC/N） 和 ɛr（9246）（29）.然而，他们都有较低的 TR-T（~91°C）。因此，必须进行调查以评估新三元系统与其他掺杂元件的压电特性，以平衡这两个标准。

虽然利用新材料追求更有效的超声技术至关重要，但对生物区域进行成像带来了一些机械挑战。在大面积的深层组织成像方面，人类乳房提出了一个特殊的挑战，因为它的几何形状和变形能力不仅在受试者之间而且在给定受试者内的不同时间和年龄都有很大差异（见注S1）。因此，超声在乳腺癌的诊断和治疗中起着非常重要的作用，因为它可用于从不同的乳腺组织表现（中提取有意义的图像30，31）。在目前的超声乳腺成像技术中，尽管手持超声检查（HHUS）和自动乳腺超声（ABUS）是首选方法（表S1），但要使超声成为乳腺筛查的可靠选择，仍存在技术差距，例如：（i）HHUS严重依赖技术人员的专业知识和培训，通过施加强力压缩来手动扫描整个乳房， （ii）ABUS可以一次扫描整个乳房，但由于在医院环境中在组织和固定的笨重机器之间使用液体介质，皮肤接触仍然很差。克服这些差距不仅可以帮助医生可靠地评估乳腺成像，还可以为早期评估乳腺异常提供一种经济高效、可访问且用户友好的方法。

总之，从换能器性能（即优越的材料特性）和乳腺成像（即阵列位置的可重复性、无施加压缩等）的角度来看，非常希望顺应贴片具有增强的声学特性和可靠的成像能力，并通过易于操作获得乳房典型四个象限的完整图像（见注释S1）。在这项工作中，我们提出了一种顺应超声乳房贴片（cUSBr-Patch），由一维（1D）相控阵和易于操作的自然启发贴片设计（图 1， A 到 C），可提供大面积、深层组织扫描和多角度、可重复的乳腺成像，同时避免了传统超声成像技术的缺点。研究流程（图S1）旨在展示这项工作的新颖性和结构。我们合成了一种具有优异性能（d33= 2800 pC/N， ɛr= 7000， k33= 0.93），具有合适的相转变温度（TR-T> 105°C），与 PZT 和 PIN-PMN-PT 相比。然后，我们制造了一个由1个晶片组成的一维相控阵探头，工作频率为64.7 MHz。一维阵列表现出有希望的声学性能，（i）最大成像深度为0毫米，（ii）对比度灵敏度为1分贝，（iii）在80毫米深度的轴向/横向分辨率为3.0/25.1毫米，以及（iv）在大约0毫米或更深的深度比商用手持式线性探头具有更大的视野，表明具有检测早期乳腺肿瘤的潜在可靠能力（见注S30）。除此之外，全面的体外实验研究表明，cUSBr贴片可以在不同的模型上提供准确且可重复的成像。通过扫描迹线（图 1、D 和 E），以物理方式引导传感器定位以及每个位置的 360° 旋转功能（图 1， F 到 I）集成到自然启发的蜂窝贴片中，一维阵列可以完全覆盖整个乳房表面，并从不同视图获得多角度图像重建（电影S1），从而克服了目前用于全乳或大面积筛查的超声技术的基本问题，即由于定位不良或缺乏接触而导致的成像伪影。这项工作开创了用于乳腺组织成像和筛查的首创身体超声技术，并作为一种新型的非侵入性方法来监测乳腺组织的动态变化。

图 1.cUSBr-Patch的设计概述。

(A） 身体上的 cUSBr 贴片示意图。（B）cUSBr-Patch的分解图，以说明其四个主要组成部分：柔软的织物胸罩作为熟悉的中间层，蜂窝贴片作为外层，提供一维阵列的结构和指导，跟踪器保持和旋转一维阵列，以及基于单晶的一维相控阵。（C）乳房象限示意图以及与胸罩上的贴片开口和圆孔对齐的圆形区域的位置。（D）具有六个主要开口（蓝色区域）的蜂窝斑块示意图。红色虚线表示一维阵列扫描的特定迹线。浅绿色区域表示额外的九个六边形部分用于成像。（E） 带有阵列和跟踪器的蜂窝补丁的照片。（F） 跟踪器的照片。（G和I）跟踪器从1°到1°顺时针旋转的照片，展示了其1°旋转的能力。（J） 健康人体上带有圆孔的织物胸罩的照片。圆孔专门设计为阵列的开口，与皮肤紧密结合并与贴片开口对齐。（K） 贴在胸罩上且无机械分层的照片。（L） 易于操作的扫描照片。比例尺，1厘米（E）至（I）和0厘米（J）至（L）。

结果

顺应超声乳房贴片设计

设计目标是在一维阵列和乳房组织之间开发一个可穿戴接口，允许阵列在乳房切片中保持一致的位置和方向（图 1A).受自然启发的蜂窝贴片设计主要由三个部分组成（图 1B）：（i）柔软的织物胸罩作为熟悉的中间层，（ii）蜂窝贴片作为外层，为1D阵列提供结构和指导，以及（iii）连接到超声阵列的跟踪器，用于在给定位置处理和旋转阵列。矩形磁铁（LOVIMAG）和圆形磁铁（Linlinzz）分别用于将贴片粘附在胸罩上，并将跟踪器固定在贴片开口上（有关详细信息，请参阅材料和方法）。

织物文胸（NEIWAI的Barely Zero）是无缝的，可以完全覆盖各种乳房尺寸（A到DD）。矩形磁铁 （图 1B）被巧妙地放置并固定在最佳位置，以便外部贴片可以以正确的方向牢固地连接到胸罩上。这也允许一维阵列的电缆在磁铁之间滑动时具有全范围的运动。我们在胸罩中切割与贴片开口对齐的圆孔，以便阵列可以直接与皮肤接触（图 1J).由于贴片的对称设计，胸罩可以翻转过来，以便将超声波程序应用于另一个乳房。受自然启发的贴片由蜂窝状图案组成，带有开放空间，供跟踪器在穿越指定路径时移动（图 1D） 以允许最大视野。该贴片的设计考虑了四个主要标准：（i）易用性，（ii）运动范围（在给定位置进行360°旋转，具有可重复的阵列定位），（iii）可持续制造，以及（iv）用户舒适度。目前的超声设备缺乏任何人的可访问性和操作便利性（见注S1），而蜂窝贴片提供了一个贴心的界面，以补充超声阵列的可靠性能。自然风格的蜂窝设计是在Autodesk Fusion 360中创建的。蜂窝结构一直是医疗设备中的首选，因为它们最大限度地减少了制造中使用的材料量，最大限度地提高了灵活性，易于覆盖皮肤的大面积，并提供结构稳定性，允许贴片的一致性和阵列扫描的定制（32，33).2毫米厚的贴片由白色热塑性聚氨酯（TPU）层和灰色聚乳酸（PLA）层分层，实现了贴合身体的贴合性和贴片结构刚性强（图 1E).贴片中有六个开口，跟踪器可以旋转360°（图 1， G 到 I).此外，跟踪器能够穿越多达 15 个六边形部分的路径（图 1D），这使得扫描可以直接定位超出典型四象限指定（图 1， C 到 E和电影S1）。每个开口的组合视野足以覆盖乳房的相关区域，从而允许一组全面的重叠超声图像。

跟踪器连接到一维阵列，以便于插入预定的成像位置，并能够在贴片周围自由移动（图 1， D 和 F和电影S1;详见材料和方法）。圆形磁铁在放入每个圆形压配凹口（图 1E).由于嵌入在贴片中的圆形磁铁的位置，跟踪器有六个主要位置，每个位置相距 60°（图 1， G 到 I).贴片中的开口围绕文胸中相应的圆形孔进行图案化，以便将圆形磁铁切入。三个等距插脚从跟踪器中心伸出，每个插脚都挤压出圆形口袋，以安装圆形磁铁。阵列和跟踪器的组合允许跟踪器连续夹在皮肤和贴片之间（图 1K).跟踪器顶部的手柄允许用户抓取和操作它（图 1L).

Yb/双引脚-PMN-PT晶体的压电性能

在这项工作中，我们专注于实现高相变温度（Tc和 TR-T） 和增强型 D33.对于多分量铁电系统，线性组合规则用于预测三元系统中的MPB（34）。此规则检查三元系统的 MPB 是否位于二进制系统的 MPB 之间的线性区域中（参见注释 S2）。PIN-PMN-PT 的研究组成基于位于预测的 MPB 区域附近的多晶区域的实验数据，如图 2A（用红点标记）。绘制了共掺杂的 PIN-PMN-PT 系统的相图，与 PMN-PT 和 PIN-PMN-PT 系统进行了对比，如图 S2 所示。由于PIN（0.964）端件的公差因数小于PMN（0.989），因此很明显，PIN-PMN-PT系统有望具有较宽的温度利用范围和先进的压电性能。结果，Tc和 TR-T的 PIN-PMN-PT 晶体分别为 160° 至 180°C 和 90° 至 110°C，均高于 Tc（130° 至 150°C） 和 TR-T（70°至90°C）的PMN-PT晶体。此外，据报道，随着样品厚度的减小（工作频率增加），PMN-PT单晶的性能明显下降（35）。具有更细域的晶体在脉冲场的高频范围内表现出改进的压电和介电性能（36）。PIN-PMN-PT 晶体的域尺寸比 PMN-PT 晶体小，因此更适合高频 （>10 MHz） 超声换能器。此外，元素掺杂的目的是同时具有良好的热稳定性和高压电性能。选择Yb作为掺杂元素的动机是（i）Yb的离子半径3+（0.87 Å） 非常接近 Sm 的离子半径3+（0.96 Å） 因为 Sm3+-掺杂晶体显示出创纪录的高压电性能（27）和（ii）尚未报道用于PIN-PMN-PT压电晶体的Yb掺杂的定量分析（37，38）。选择Bi作为共掺杂元件的动机是Bi可以防止T的减少c (39）. Yb/Bi共掺杂的PIN-PMN-PT晶体的生长晶块和抛光截面如图所示图 2B.如标签所示，从棒的不同位置切出五个样品进行常规结构表征，以方便后续的性能测试。所有样品的X射线衍射（XRD）图谱图 2C表明良好的结构一致性和纯钙钛矿结构。扩大区域45°左右的对称峰意味着所有样品都具有菱形相。能量色散X射线光谱元件映射（图S3）也表明了均匀的样品微观结构。图 2D显示了晶体的极化-电场滞后回路。残余极化Pr发现从样品I到样品V增加，因为随着成分接近MPB区域，可能的极性方向数量增加。与此同时，Ec发现从样品I到样品V单调增加，表明由于四边形增加，域切换变得更加困难。因此，成功量化了共掺杂压电单晶Yb/Bi-PIN-PMN-PT（图2），这在文献中没有报道。

图 2.Yb/Bi-PIN-PMN-PT 单晶的结构和性质。

(A）引脚-PMN-PT单晶的相图。（B） 生长的Yb/Bi-PIN-PMN-PT单晶晶晶块和抛光横截面的照片。从棒的不同位置切块五个样品I至V，以进行常规表征。（C） 样品 I 至 V 的 XRD 图谱插图：2θ = 45° 左右的放大区域。a.u.，任意单位。（D）所有样品的滞后回路。（E） 所有样品试样的温度相关介电常数。插图：0°至100°C左右的扩大区域。 （F）样品III在选定温度下的电场诱导应变行为：0°，20°，40°，60°，80°和100°C。 （G） 压电系数d33和介电常数ɛ33/ɛ0样品 I 至 V 和 PMN-PT 和 PIN-PMN-PT 晶体的性质。（H） 将Yb/Bi-PIN-PMN-PT（样品III）的整体性能与PMN-29PT单晶的已发表结果进行比较的雷达图。（一） d33与 TR-TYb/Bi-PIN-PMN-PT 晶体，并与其他报道的稀土掺杂 PMN-PT 和 PIN-PMN-PT 晶体进行比较。与报告的文献和参考文献的详细比较列于表S4。

在压电换能器应用中，更高的Ec将允许传感器在更高的电场和更高的温度下驱动R-T用于更广泛的温度使用范围 （40）。当工作温度或电场超过T时R-T或 Ec，换能器变为去极化。因此，压电性能应在很宽的温度和电场范围内保持稳定，以便能够创建和操作压电器件。图 2E和图。S4显示五个样品介电特性的温度依赖性。介电常数在T之前逐渐增加R-T和 TR-T所有样品的值均高于95°C，与其他报告的晶体相比，介电温度稳定性有所提高。另外图 2F显示了温度相关的单极应变曲线（S-E），其中斜率随着温度从0°C增加到80°C的增加而增加，并且在100°C时观察到相变。 d 的位置依赖性33和 ɛr对于Yb/Bi-PIN-PMN-PT三元系统，在图 2G.对于样本 III，d33和 ɛ33/ɛ0发现值分别为∼2100 pC/N和∼6500，高于PMN-PT和未掺杂的PIN-PMN-PT晶体。此外，图III样品的XRD图谱。S5表示从0°到100°C的一致结构形式。 还添加了PMN-32PT和PMN-38PT单晶的标准颜料分散因子卡，分别显示菱形相和四方相。扩大区域45°左右的对称峰表明菱形相位低于T。R-T温度。其他参数同样支持图S6中样品III的可行性。

因此，选择了样本III进行进一步调查。来自样品III的五个具有不同切割方向的样品的测量结果如表S2和图所示。S7（见注S3），该晶体的完整基体机电性能列于表S3中。图2H通过雷达图绘制了Yb/Bi-PIN-PMN-PT与商用PMN-29PT单晶之间六种关键铁电性能的比较。该图非常明显地表明，Yb/Bi-PIN-PMN-PT 单晶比 PMN-29PT 具有显著优势，并解决了以牺牲相变温度为代价提高压电性能的权衡。此外，表S4列出了各种单晶的一般特征，包括用于比较的稀土掺杂单晶，以及图 2H说明 D33与 TR-T与最近报告的晶体（27-29，41-44）相比的值。Yb/Bi-PIN-PMN-PT 单晶显示出有前途的压电性，更大的 Ec和更高的 TR-T.综上所述，晶体合成遵循我们的设计和期望，即添加掺杂剂元素可以增加压电性，而引入PIN组成可以提高矫顽场和相变温度。有前途的压电和介电性能，高T值R-T和大 Ec使Yb/Bi-PIN-PMN-PT单晶适用于高压和高频声学应用，如高性能医疗换能器阵列。在接下来的工作中，使用Yb/Bi-PIN-PMN-PT单晶样品III切块的样品进行超声换能器的制造。

一维超声阵列的性能

一维相控阵设计在标准探头三端口网络（1）上，该网络包括有源压电元件、背衬层和两个匹配层，描绘了一维相控阵及其主要组件的几何形状（图S23）。根据文献，用于乳腺肿瘤成像的推荐换能器频率范围为1-8MHz（表 S5）。出于乳房扫描和成像目的，选择了具有12片晶片、工作频率为1.1 MHz、波长（λ）为64 μm的一维相控阵，以在深度和空间分辨率需求之间取得平衡。7 μm （0.220λ） 的间距值略高于相控阵 125.0λ 的要求，以实现广角成像并减少光栅瓣 （56–0）。元件宽度为5μm，切口为45μm，由切割刀片的厚度和振动决定（日本DISCO公司）。晶片长度选择为 47 mm（间距的 95 倍），以便在预期的成像深度内实现最小分散的声束。横截面图显示，环氧树脂溶液在高温压力下牢固地粘合了所有组件，使它们具有一致的厚度（图S30B;有关详细信息，请参见材料和方法）。与匹配层、背衬层和各向异性导电膜 （ACF） 电缆（图 S8）粘合后，整个器件的厚度仍小于 64 mm。电阻抗的频率依赖性和单元素的相位如图 3A.谐振和反谐振频率分别为5.9和8.1 MHz，有效机电耦合系数大（k伊芙= 0.68）。该阵列还显示−6 dB带宽为70%，中心频率约为7.1 MHz（图3B），由于制造加工、柔性电缆或不匹配的电路，略小于 Krimholtz-Leedom-Mattaei 模型的仿真结果 （79%）（见注释 S4 和图 S8F）。此外，还测量了阵列的电阻抗和声学性能，以研究阵列元件的均匀性。数组所有元素的性能显示在图 3C.

图 3.一维相控阵的压电和声学性能。

(A） 相控阵单个元件的电阻抗谱。（B）相控阵单个晶片的实测波形和频谱。（C）相控阵64片的共振频率、反共振频率和机电耦合系数。（D）垂直距离目标（红色虚线区域）和水平距离目标（蓝色虚线区域）的超声图像。（E） 一维阵列在不同深度的横向和轴向分辨率。（F） 一维阵列的横向和轴向分辨率，与中心轴的横向距离不同。（G） 1 mm处的轴向/横向分辨率目标的超声图像。（G）中的放大视图绿色虚线区域和轴向/横向分辨率目标的示意图表示目标之间的分离。（H）灰度组在1厘米深度的超声图像，具有高回声目标（+30，+3和+3 dB）和低回声目标（-6，-15和-3 dB）。比例尺，6 厘米（D）和（G）和9毫米（（G）和（H）中的绿色虚线区域）。

为了实现实时成像，数据采集接口将阵列连接到Vantage 256系统（Verasonics Inc.）。（图 S10;详见材料和方法）。在进行人体临床试验之前，该阵列在两个不同的模型上进行了测试，以量化其声学性能和成像能力（有关详细信息，请参阅材料和方法）。首先，使用带有电线和圆柱目标的平面超声模型（型号040GSE，计算机成像参考系统公司）来演示视野和分辨率（图S11和视频S2）。垂直和水平距离目标（图 3D）、轴向和横向分辨率目标 （图 3G）和高回声/低回声目标（图 3H）获得。结果表明，相控阵的最大视场宽度可达100 mm，成像深度约为80 mm（图S11C）。对于30 mm深度的分辨率目标，阵列分离出轴向间隙小至0.25 mm和横向间隙小至1.0 mm的目标，表明在30 mm（图 3， E 和 F).此外，高回声/低回声目标可用于确定阵列的最小对比度灵敏度。从+15到-9 dB的不同灰度目标上的图像深度为30 mm，如图 3H.结果表明，一维阵列可以清楚地识别该模型中具有−1和+3 dB的最低对比度目标，这表明该一维阵列（3，3）具有足够的对比度灵敏度（~1 dB）。为了进一步评估cUSBr贴片在曲面上的成像质量，使用了椭圆形模型（型号US-12，京都制造株式会社）（图S45）。拍摄了六张单独的图像，清晰而清晰地描绘了一个大球体物体、一个管状物体、一个豆形物体、一个方形金字塔物体、一个圆柱形物体和一个立方体物体，其深度和位置都清晰而清晰（电影S18）。为了研究阵列的散热情况，当设备由Vantage 12系统在3 V的工作电压下运行时，通过热像仪（Teledyne FLIR LCC）在10分钟内测量设备的温度。由于其低工作功率和相对较薄的结构（<256 mm）用于散热，该阵列可以在50 V以下保持恒定的表面温度（23°C，变化7%）50分钟（图S10）。模型数据和热测试都表明，我们的相控阵适用于人体软组织的临床研究（3）。

乳腺组织的体内研究

招募了一名有乳腺异常病史的女性受试者（详见材料和方法）。我们首先使用带有Vantage 256系统的cUSBr-Patch对两个乳房进行成像，然后通过ML6-15线性探针与GE Logiq E10系统交叉验证结果（图S14）。图 4（A 和 B）显示左乳房上的贴片以及沿贴片中设计迹线从位置 1 到 6 的扫描序列 （图 1D和电影S4）。由于合理的最大图像深度和轴向/横向分辨率，我们可以从不同位置清楚地观察各种乳房组织（图 4， C 到 H).在位置4处，可以检测到直径为1厘米的囊肿，由于声阻抗低于周围组织，因此看起来也具有局限性和低回声。为了更好地定义病变形状，通过操纵跟踪器将位置 1 至 4 处的阵列分别从其初始 0° 方向旋转到 60° 和 120°（图 4， I 到 L，以及图 S14）。囊肿通过所有三个不同角度的超声图像被识别为大致的球形。基于旋转图像的多角度重建图像和视频如图所示图 4 （M 至 O）和电影S5。

图 4.乳腺组织的体内研究。

(A）女性受试者左乳房上的cUSBr贴片的照片。（B）蜂窝贴片六个不同位置的乳房扫描痕迹示意图。（C 至 H） 位置 1 至 6 的超声图像。（I） 跟踪器阵列旋转示意图。（J 到 L） 当阵列在位置 0 以不同角度（60°、120° 和 4°）顺时针旋转时，阵列的超声图像。（M 到 O） 位置 4 处具有不同视角（−15°、中心视图和 +15°）的多角度图像重建。蓝色虚线圆圈表示低回声病变。比例尺，2厘米（A）和1厘米（C）至（高）和（J）至（O）。

我们还使用相同的扫描序列来检查受试者的右乳房（图S15）。右乳房的cUSBr贴片检测到直径为0.3厘米的较小囊肿。在完成对的检查后，我们使用GE ML6-15线性阵列商用探头，设置在相同频率（7 MHz）下，通过cUSBr-Patch交叉验证成像结果。超声专家检查了两个乳房的同一区域，发现左乳房有一个较大的囊肿（直径为1厘米），右乳房有一个较小的囊肿（直径为0.3厘米）（图S17），这表明我们的贴片可以精确地观察到这些病变，并具有检测早期乳腺肿瘤的潜在可靠能力（见注S1）。cUSBr-Patch识别0.1厘米量级异常的能力对于在肿瘤达到2厘米之前实现早期乳腺癌检测至关重要（49）。此外，当我们比较视场时，这种孔径较窄（横向尺寸为1 mm）的一维相控阵可提供与GE ML8-50相同的视场（扇形，3 mm视场深度为6 cm）（图S15）。它还在深度超过18毫米的深度处显示出很好的视野。虽然相控阵可能无法完全覆盖靠近皮肤表面的一些浅处，但这仍然适用于深部病变，因为乳腺肿瘤靠近皮肤和脂肪（30毫米深度以内）的可能性非常低（10-50）。此外，在交叉验证之前，我们使用补丁来检查成像性能随时间推移的稳定性。该阵列在以52分钟间隔4分钟后仍能检测到位置30处具有相似图像质量的大囊肿（图S15），表明蜂窝贴片导致阵列定位的可重复性，这是实现长期监测的关键能力。总之，我们试图解决在乳房上成像的巨大挑战，乳房在人体皮肤上具有最大的曲率，与最近的设计相比，依靠水凝胶固定单超声阵列（19）或基于可拉伸基质的设计，具有数百个元素进行长时间成像（19).使用具有大量元素的基质完全覆盖乳房，或者经常在乳房的不同位置贴上/剥离小贴片，都不是理想的策略。此外，与心脏、膀胱和其他器官监测不同，乳房成像集中在乳房中囊肿的确切位置，而不是在人的活动中需要连续成像。这就是为什么我们提出了首创的身体超声技术，该技术将顺应贴片与旋转相控阵相结合，以结合HHUS和ABUS的优点，特别是在乳房应用方面。cUSBr-Patch使用自然灵感的蜂窝设计将阵列固定到位，以便阵列可以轻松旋转并移动到不同的位置，从而能够以更精简和标准化的方式观察乳房组织。cUSBr-Patch通过使用具有固定晶片间距的高频相控阵探头（12），进一步避免了对3D扫描仪或复杂波束成形算法的需求。

讨论

在这项工作中，我们推出了一种首创的超声技术，该技术采用自然灵感设计，以可穿戴的形式提供无创、大视野、实时、用户友好和连续的弯曲乳房组织监测。这项工作遵循全面的系统方法，从先进压电晶体的合成和表征，到阵列设计和性能评估，到自然启发的贴片设计，再到乳房实时成像的临床演示，并最终开发出用于无创软组织扫描和成像的全新设备。

一维阵列与自然灵感贴片的集成，以及Yb/Bi PIN-PMN-PT晶体（d33= 2800 pC/N， ɛ33/ɛ0= 7000， Tc= 160°C， TR-T= 109°C 和 Ec= 5.3 kV/cm），提供高性能图像制作，具有 （i） 深图像深度 （~80 mm），（ii） 足够的对比度灵敏度（3 mm 深度时 ~30 dB），（iii） 所需的轴向/横向分辨率 （0.25/1.0 mm），以及 （iv） 用于乳腺组织成像的更大视场，已通过商用超声探头 （图3和和 4）。4).此外，受自然启发的蜂窝贴片设计提供了多项改进，包括 （i） 能够穿越 15 个成像部分的路径（图 3D），这使得扫描可以直接定位典型四象限指定之外的病变位置;（ii）阵列的机械支撑和稳定性，带有跟踪器，通过旋转实现不同角度的图像;（iii） 取消要求操作员经常握住设备的要求，这对于在未来的家庭筛查中解放操作员的双手尤其重要;以及（iv）出色的可重复性位置，展示了用于长期监测的可靠和可比的乳腺组织筛查。对于实际应用，其他优点占主导地位，例如可重复使用性，易于操作，以及从病变尺寸尚未超过2cm的早期阶段开始在家中连续监测乳房异常的可行性增加（见注S1）。cUSBr-Patch能够对直径约0.3厘米的囊肿进行可辨别的成像，使其适用于早期乳腺癌筛查（图S16）。对于大面积成像，单个用户可以沿着蜂窝状贴片将阵列移动到不同位置以获得包罗万象的表示，而医院可以同时使用多个阵列，通过多角度图像重建实现时空准确的图像。

未来的研究将集中在许多进展上，从引入带有聚合物基板的尺寸可定制贴片，嵌入多个1D阵列以避免随机手动扫描，到在医疗或药物治疗过程中进行长期成像的密集临床试验，再到具有后端功能的便携式系统，可实现日常自我筛查。因此，这可以允许个性化超声图谱生成以及大数据收集（例如，组织图像和人工智能分析结果）发送给医生进行快速客观的评估。可以开发此类系统以与无线通信共同集成，以连续临床监测各种软组织状况，其中通过cUSBr-Patch测量的图像变化可以通过软组织异常进展的时间依赖性改变或整个药物治疗的反应来预测。

材料和方法

自然灵感贴片的制作

该贴片是用3D打印机（Prusa i3 MK3S+）打印的，上面有两层不同的材料：白色TPU层和大理石色PLA层（图 1E).打印从 100% 填充的白色 TPU 长丝开始，并被编程为在贴片的特定层处暂停。然后将 TPU 换成大理石（PLA 和打印机继续使用，直到零件完成）。不同材料之间的连接在最初不够坚固以提供足够连接的附着区域用强力胶加强。Linlinzz圆形磁铁插入每个圆形凹口中，这些凹口设计为压配，并且还粘合以加强它们在贴片中的位置。所有磁体的方向都使其具有相同的极性方向（图 1E).贴片的罩杯形状经过设计和测试，以适合怀孕期间从B号罩杯长到D号罩杯的怀孕参与者的乳房。四个矩形磁铁（LOVIMAG，12 mm x 5 mm x 3 mm）被强力粘在贴片耳朵上的贴片外侧，贴片连接到胸罩的上部和罩杯的侧面，以便贴片可以粘附在嵌入胸罩内的矩形磁铁上。杯子本身包含四个圆形磁铁，这些磁铁连接到跟踪器上，用于在周围放置阵列。贴片的近乎扁平的片子包含另外两个圆形开口，可以在胸部的上象限进一步检测，向腋窝延伸（图 1D).为了使贴片紧贴胸罩内的矩形磁铁，四个矩形磁铁被强力粘在贴片的外部，贴片的耳朵连接到胸罩的顶部和杯子的侧面。

跟踪器在ELEGOO MARS 45树脂打印机中以2°角打印，使用丙烯腈丁二烯苯乙烯类光敏聚合物树脂材料（图 1F).然后用UV固化盒机器对其进行固化以提高强度，以使跟踪器足够坚固，可以承受在携带和旋转一维阵列期间经历的扭转力。选择插脚的数量是为了保持平面稳定性，同时最大限度地减少跟踪器所需的材料并降低制造复杂性。跟踪器上的圆形磁铁（Linlinzz，直径：1 mm，厚度：2 mm）与贴片上的磁铁对齐，因为它们与中心具有相同的特定距离，并且相距 1°。压接磁铁再次在跟踪器中用强力胶加固，并且磁铁以正确的方向翻转以与贴片中的磁铁对齐。磁铁以正确的方向在胸罩的两层布层之间对齐，以吸引贴片的矩形磁铁。矩形磁铁放置在胸罩中，使贴片的中心部分覆盖，标签沿腋窝方向延伸。在文胸的外侧放置了一个支撑矩形磁铁，以将每个内部磁铁固定在适当的位置（图 1E).然后通过将两层黑线缝合穿过矩形磁铁周围的胸罩织物层来固定内部磁铁。所有磁铁的方向都使它们具有相同的极性方向。缝合每个内磁铁后，可以移除固定的外部磁铁。然后将阵列的圆形轮廓标记并从胸罩中切出，与贴片开口对齐。为了在组件内连接跟踪器和阵列，跟踪器被磁性连接并稳定在贴片的一个开口的外表面上。杆伸入杯中，手柄从杯子上伸出。然后将茎的末端强粘在阵列的中心。

压电单晶的制备

Yb和Bi共掺杂的PIN-PMN-PT单晶采用改进的布里奇曼方法生长.首先，InNbO4和镁钝2O6前驱体材料分别在1100°和1200°C下制造6小时。铅3O4， 镁铌2O6， InNbO4， Yb2O3， 毕2O3和 TiO2使用锆球磨以乙醇为溶剂湿混合粉末24小时。然后，将混合粉末在850°C下煅烧2小时，并在乙醇中振动研磨24小时。将预合成的三元化合物装入圆柱形Pt坩埚中，底部为单晶种子。然后将坩埚放入三区立式布里奇曼炉中。获得的晶体滚球直径为40毫米，长度约为50毫米（图 2B).

压电单晶的表征

样品的晶体结构是通过XRD（布鲁克D8）确定的。样品的能量色散X射线元素图通过场发射扫描电子显微镜（蔡司双子座SEM 500）测量。为了进一步的电测量，在600°C下在样品的两侧发射银浆10分钟以形成电极。将样品在25°C的硅油中极化10分钟，使用强度为15 kV/cm的直流电场。压电系数由阻抗法和准静态d相结合确定33米。在谐振方法中，使用HP4194A阻抗分析仪测量谐振和反谐振频率。然后使用由锁相放大器（斯坦福研究系统，型号SR830）驱动的线性差分传感器测量由外部电场引起的单极应变，该传感器连接到计算机控制的冷却-加热阶段。

一维相控阵的制造

一维相控阵是在哈佛大学纳米系统中心和麻省理工学院介质实验室的洁净室设施（YellowBox）制造和组装的。制造涉及三个步骤：（i）创建1元素一维阵列，（ii）电极沉积和图案化，然后是电缆键合，以及（iii）创建匹配和背衬层。传统的切块和填充方法用于制造一维相控阵。为了在样品上实现64条切割线，使用了带有1μm厚的人造金刚石刀片的切割机（DISCO，日本东京，型号DAD 1）（DISCO，日本东京，Z65-SD321-Y15-09）。为了增加晶体足迹并最大限度地减少刀片振动造成的损坏，我们的研究实验室为DISCO制定了适当的规格，以定制制造超薄切割刀片。每个元素的切割间距、切口和实际宽度分别为 3000、1 和 60 μm。为了避免对元件造成任何机械伤害，切割速度固定在125.30 mm/s。切割深度约为 95 μm，大于最终所需的厚度，以便进一步抛光。环氧树脂（EPO-TEK 0，环氧技术公司，美国）用于填充切口并通过真空脱气消除陶瓷中的横向振动，并在25°C下固化350小时。在研磨顶面以露出陶瓷元件后，在两侧添加导电环氧树脂条（E-Solder 301，丰罗美国公司），将底电极连接到顶面（图S65）。最后，将整个阵列抛光至设计厚度，并再次用环氧树脂封装在圆形模具中。

铬（Cr，10 nm）和金（Au，300 nm）通过电子束（电子束）蒸发（Denton电子束沉积）沉积在阵列的上表面。将一层光刻胶（AZ 5214-E IR，MicroChem Corp.）以3000rpm的速度旋转涂覆到电极上60秒，然后在65°C下烘烤10分钟。然后，将阵列在掩模对准器（MJB10，SÜSS MicroTec SE，德国）下紫外线照射4 s，在显影剂（MIF AZ 60，MicroChem Corp.）中显影726 s，然后分别用Au和Cr蚀刻剂溶液湿法蚀刻120和20秒。用丙酮、异丙醇 （IPA） 和去离子水剥离后，完成顶部表面上的最终电极图案，包括 64 条电极迹线和 2 条宽迹线在 E-Solder 3022 条（图 S8）。最后，通过电子束蒸发将铬（Cr，10 nm）和金（Au，300 nm）层沉积在阵列的底表面上。底部电极完全覆盖了电子焊料 3022 的所有元件和条带。ACF电缆在显微镜下粘合到阵列和印刷电路板接口上。粘合区域用强压施加，并在65°C的烘箱中固化1小时。

通过添加匹配层和背衬层获得最终数组。对于配套层制备，氧化锆粉[5μm，99%;化学文摘社（CAS）编号：1314-23-4，西格玛奥德里奇公司]被选为填料，环氧树脂（EPO-TEK 301，美国环氧技术公司）用作基体。The ZrO2先将粉末与环氧溶液按3：1的比例混合，得到均匀的混合物，倒入模具中，以2000rpm离心10分钟，然后在65°C下在烘箱中固化2小时。将第一匹配层抛光至设计厚度后，将环氧溶液浇铸在第一匹配层的表面上并抛光，以达到第二匹配层。对于背衬层制备，钨（W）粉末（APS 1至5μm，99.9%;CAS号：7440-33-7，阿法埃莎）被选为填料，环氧树脂（EPO-TEK 301，美国环氧技术公司）作为基体。先将W粉与环氧溶液按4：1的比例混合，得到均匀的混合物，倒入模具中，以2500rpm离心10分钟，然后在65°C下在烘箱中固化2小时。通过将表面抛光到设计厚度来获得最终的背衬层。最后，通过环氧溶液将匹配层和背衬层粘合到阵列上。对粘合区域施加牢固的压力，然后在65°C的烘箱中固化1小时。

一维阵列的表征

使用阻抗分析仪（安捷伦 E4991A，安捷伦科技公司，美国加利福尼亚州圣克拉拉）在室温下在空气中测量切块元件和制造阵列的电阻抗。两个关键参数，谐振频率（fr）和反共振频率（f一个），可以从阻抗谱中获得。有效机电耦合系数（k伊芙） 使用以下公式计算k伊芙=f2一个−f2rf2一个−−−−−−−√

(1)

为了进行声学测试以获得带宽，使用脉冲发生器/接收器（JSR Ultrasonics DPR 300）以100 V的电压单独激励来自换能器的单个元件，然后由元件本身接收。水箱中有一个大圆盘石英用于反射。调整阵列和石英之间的相对位置以获得最强的信号。双向回波响应由元件本身捕获并显示在示波器（PicoScope 5444B）上，而频域则通过快速傅里叶变换（FFT）计算。中心频率fc−6 dB带宽（BW%）的计算公式为：

自然色贴片的组装和操作

受试者首先穿胸罩，胸罩的一侧嵌入了磁铁。贴片携带连接的跟踪器和阵列，通过对齐的矩形磁铁卡在胸罩上。受试者通过抓住跟踪器的手柄，将阵列穿过贴片的缺口路径并沿乳房移动到所需位置。当阵列处于打开位置并接触皮肤时，可以使用Vantage 256系统获得超声图像。此外，阵列可以旋转到各种方向，贴片和文胸之间的柔性电缆可以在磁铁之间滑动，以实现 360° 全方位旋转。由于跟踪器和贴片之间的磁性连接，阵列可以固定到位，无需进一步的手动支持。通过将缝在文胸中的矩形磁铁与连接到贴片的矩形磁铁分离，可以去除贴片及其组件。胸罩可以翻过来评估另一个乳房，这个过程就可以完成。在成像程序之后，受试者可以单独佩戴带有嵌入式磁铁的胸罩。尽管设计一致，但如果没有用户的手动支持，仅靠磁铁的强度不足以确保阵列倾斜的一致性。从跟踪器底部中心突出的茎被超级粘在超声阵列的背面，永久融合这两个部分。茎的直径为2.5毫米，足够薄，可以通过补丁中的凹口路径进行操纵，这些凹口的宽度为4毫米。

幻影上的声学成像

多用途、多组织超声模型（型号040GSE计算机化成像参考系统公司）用于相控阵的性能和质量保证测试（图S10）。对于这个模型，凝胶用于确保声耦合（Aquasonic 100超声传输凝胶，派克实验室公司）。具有椭圆形和曲面的US-18基本超声模型（京都制造株式会社）用于不同3D物体的阵列成像（图S11）。

人体临床研究

关于有乳房异常病史的受试者的所有程序均按照麻省理工学院（MIT）使用人类作为实验受试者委员会批准的实验方案进行（COUHES，第2011000271号）。参与者填写了知情同意书。纳入标准为女性，年龄18至85岁，体重指数在17至40 kg / m之间2.受试者因有重大健康问题（如慢性或急性心血管疾病和皮肤病）以及身体和/或行为健康障碍而被排除在外，限制了遵循指示和完成研究相关活动的能力。受试者可能有以下不健康的乳房或相关问题（如乳房疼痛、乳房压痛、肿瘤、囊肿、纤维腺瘤、脂肪坏死、硬化性腺病、全身性乳房肿块等）。临床研究在麻省理工学院临床与转化研究中心（CCTR）进行（图S14）。首先使用带有cUSBr贴片的Vantage 256系统进行成像，然后由临床GE Logiq E10（GE Healthcare，威斯康星州沃科夏）使用线性探针（GE ML6-15）进行验证。扫描11-08超声凝胶（派克实验室公司）用于声耦合。麻省理工学院CCTR的两名临床研究护士协调员和GE医疗的一名临床应用专家在这项研究中得到了协助。

招募了71岁体重指数为37，乳房病史异常的受试者。受试者被要求仰卧在检查台上，并调整她的衣服以超声波扫描进入她的乳房。首先，我们使用受试者左乳房上的相控阵从外边缘顺时针扫描乳房，然后定位病变并扫描乳房。其次，受试者被要求穿上设计的胸罩和补丁。然后，我们根据贴片设计在六个不同位置再次扫描左乳房，然后在右乳房扫描后通过旋转测试可靠性并获得多角度图像。为了验证成像，在取下胸罩和贴片后，专家使用受试者乳房上的GE ML6-15探头从外边缘到再次顺时针扫描，并确认病变及其位置。最后，通过干净的擦拭器从受试者的皮肤上清洁超声凝胶。

光束形成和图像处理

使用标准聚焦波束形成方法进行实时成像。传输延迟设置为使用 45 条射线线扫描 ±128°。成像深度设置为60 mm，透射焦点为50 mm。发射激励为50 V时的单周期正弦，中心频率设置为7.0 MHz。成像动态范围设置为60 dB。使用三角形切趾，提供高空间分辨率，同时将旁瓣降低到-27 dB。手动调整时间增益控制以随深度增加，衰减靠近阵列的强信号，同时放大远离阵列的信号以提供更均匀的图像亮度。代表性视频（电影S4）使用开放广播软件进行屏幕录制。在后期处理中，使用Python脚本裁剪视频以仅显示超声图像，然后根据需要重新调整图像动态范围。通常，动态范围被重新调整为55 dB，因为更高的动态范围开始显示本底噪声。使用040GSE模型评估阵列成像分辨率，其中包括分为轴向和横向组（图 3D).裁剪每个导线目标的图像，将动态范围转换为6 dB，并测量轴向和横向点扩散函数（PSF）尺寸以产生图 3 （E 和 F）.对于多角度图像重建，视频被裁剪，动态范围被重新缩放，如前所述。对应于 0°、60° 和 120° 旋转 （图 4， J 到 L），然后使用 Python 3D 渲染库 Napari 组合成 3D 图像。多角度图像旋转了±15°，以使图像的3D性质更加明显，如图 4 （M 至 O）和电影S5。

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网址: 用于深层组织扫描和成像的顺应超声乳房贴片 https://www.trfsz.com/newsview254371.html