糖化血红蛋白 5.2% = 血糖控制得好？忽略了这种情况会犯大错！

先看一个病例患者，男性，51 岁，诊断为「2 型糖尿病」20 年，无明显多饮、多食、多尿及体重下降症状。长期坚持二甲双胍、阿卡波糖以及胰岛素等降糖药物治疗，但血糖水平长期控制不佳。患者空腹血糖（FBG）及餐前血糖波 7.2 ~ 10.0 mmol/L（正常值 3.9 ~ 6.1 mmol/L），餐后 2 h 血糖波 8.0 ~ 12.0 mmol/L（正常值为 7.9 ~ 11.0 mmol/L），无反复低血糖发作，尿液颜色无异常。患者糖化白蛋白（GA）水平为 22.7%（正常值 11 ~ 17%），与患者长期出现 FBG 高的情况相符。但患者糖化血红蛋白（HbA1c）水平波为 3.7% ~ 5.2%，均在正常范围（正常值 4 ~ 6%）。要知道，HbA1c 反映的是 2 ~ 3 月血糖的平均水平，理论上较静脉血糖更能反映长期的血糖情况，且不受短期饮食、运动等生活方式的影响。很明显，这个患者的平均血糖水平与同期的 HbA1c 水平不相匹配！01为什么会出现这种情况？首先，HbA1c 的检测结果可能会因患者贫血和血红蛋白异常疾病而受到干扰，但该患者患者无贫血情况，其血红蛋白水平处于 130 ~ 150 g/L 之间。其次，HbA1c 检测值不仅取决于平均血糖水平，还受红细胞寿命（RBCs）影响，经检测，患者 RBCs 呼气试验报告提示其 RBCs 为 21 d（正常人 RBCs 为 120 天），严重低于正常参考值范围。经查阅资料得知，RBCs 决定了血红蛋白与葡萄糖接触的时间，患者 RBCs 缩短可能会导致 HbA1c 检测值降低。而高血糖状态、溶血性贫血、慢性肾功能不全、服用特殊药物、遗传等原因均会导致患者 RBCs 缩短。破案了！患者血糖控制不佳，长期高血糖导致 RBCs 缩短，而 RBCs 缩短又导致 HbA1c 的水平被低估，从而出现长期监测的血糖水平与同期 HbA1c 水平不相匹配的情况！最后，以血糖水平和 GA 水平作为该患者调整降糖治疗的依据，并通过文献检索以数学公式 HbA1c（矫正）＝HbA1c - 0.0153 X RBCs（d）+ 1.8549 来获得患者矫正的 HbA1c（矫正后的 HbA1c 约为 8.1%）。同时对其降糖方案进行进一步调整，后续患者血糖水平得到改善，FBG 水平 6.0 ~ 8.0 mmol/L，餐后血糖 7.0 ~ 9.0 mmol/L，复查 GA 为 18.1%，校正后的 HbA1c 为 6.8%。02HbA1c 的知识延申糖化血红蛋白的临床意义❶ 对糖尿病长期血糖的监测HbA1c 的合成速率与红细胞所处的环境的浓度成正比，因此其能够反映 8 ~ 12 周的平均血糖水平，它不受血糖昼夜波动的影响，受检者无需空腹，1 天内任意时间均可取血，血样稳定，生物学变异小。因此，HbA1c 从 20 世纪 80 年代起逐渐被临床广泛应用，将其作为评估血糖长期控制情况的指标。HbA1c 联合自我血糖监测（SMBG）和持续葡萄糖监测（CGM）是优化血糖管理的基础，三者相辅相成，在长期糖尿病患者血糖以及高血糖治疗方面起到重要作用。图 1 2 型糖尿病患者高血糖治疗的简易路径❷ 作为糖尿病辅助诊断指标2011 年世界卫生组织建议在条件具备的国家和地区采用糖化血红蛋白（HbA1c）诊断糖尿病，诊断切点为 HbA1c ≥ 6.5%。我国在《中国 2 型糖尿病防治指南（2020 年版）》表明，可以将 HbA1c ≥ 6.5% 作为糖尿病的补充诊断标准。但是，在以下情况下只能根据静脉血浆葡萄糖水平诊断糖尿病：镰状细胞病、妊娠（中、晚期）、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症、艾滋病、血液透析、近期失血或输血、促红细胞生成素治疗等。此外，不推荐采用 HbA1c 筛查囊性纤维化相关糖尿病。表 1 糖尿病的诊断标准❸ 作为 2 型糖尿病（T2DM）的综合控制目标之一2021 年美国糖尿病协会发布「2 型糖尿病缓解的定义和解释」，建议将患者停用降糖药物至少 3 月后，HbA1c < 6.5% 作为 T2DM 缓解的标准。在确定处于 T2DM 缓解后，仍需要每年复查 HbA1c。《中国 2 型糖尿病防治指南（2020 年版）》提出，HbA1c 控制目标应遵循个体化原则，对于预期寿命较长、无并发症、未合并心血管疾病的 T2DM 患者在无不良反应的情况下可采取更严格的 HbA1c 控制目标（如 < 6.5%，甚至尽量接近正常）。对年龄较大、病程较长、有显著的微血管或大血管并发症或严重合并症的患者可采取相对宽松的 HbA1c 目标。表 2 中国 T2DM 的综合控制目标图 2 成人 T2DM 患者个体化 HbA1c 控制目标设定的主要影响因素
❹ 在糖尿病并发症中的应用研究表明，HbA1c 的含量越高发生视网膜、肾脏、神经等病变的风险也呈递增趋势。糖尿病并发症的首要死因是大血管病变，HbA1c 的升高将会导致心血管危险因素也随之增多。
HbA1c 与餐后血糖水平和糖尿病的一些危险因素有着良好的相关性，对老年人的颈动脉硬化有着非常重要的预测作用。❺ 鉴别应激性高血糖和糖尿病常见的应激现象，比如心肌梗塞、脑血管意外、急性感染以及大创伤等可出现暂时性血糖升高，由于应激情况的高血糖一般不会伴随 HbA1c 升高现象，此时检测 HbA1c 有助于鉴别应激性高血糖和糖尿病。❻ 作为孕期控制血糖的指标之一HbA1c 是反映糖尿病控制重要指标，孕期血糖控制对于母婴健康来说非常必要。研究表明，糖尿病患者怀孕期间的高血糖与胎儿的发病率、死亡率上升都有关。在胚胎发育的前 3 个月，HbA1c 水平对判断糖尿病患者胎儿是否致畸、死胎和子痫前期具有重要意义，所以 HbA1c 是孕产妇测定的重要指标之一。影响 HbA1c 检测的因素❶ 血糖水平HbA1c 含量与血液中血糖浓度成正比关系，当 HbA1c 每增加 1%，平均血糖水平也随之增加 2 mmol/L 左右。因此，糖基化水平主要取决于血液中葡萄糖的浓度。❷ 红细胞寿命（RBCs）HbA1c 在红细胞内的合成伴随着红细胞的整个生命周期。因此，任何可能导致红细胞寿命改变的疾病均会引起 HbA1c 测定结果的改变。某些血液系统疾病如：溶血性贫血、异常血红蛋白（Hb）病、地中海贫血等均会导致 RBCs 缩短，从而使 HbA1c 检测结果偏低，不能真实反应体内血糖控制的情况。上述提到的案例中即为 RBCs 严重缩短，导致 HbA1c 检测结果偏低，从而干扰临床判断，影响患者长期血糖监测和治疗。❸ Hb 亚型及其水平HbA1c 是红细胞中 Hb 与葡萄糖进行非酶促蛋白糖基化反应的产物，因此血红蛋白发生变异产生的血红蛋白病也会影响 HbA1c 的检测，常见变异体（如 HbF、HbS）都有使 HbA1c 测定结果出现误差的可能性。❹ 妊娠女性处于妊娠期时，其血容量会有一定的升高，Hb 会出现生理性的降低。相较于没有处于妊娠期的女性，处于妊娠期的女性的 HbA1c 水平会偏低一些。❺ 饮食及药物大量食用含有维生素 C 和 E 的食物能够抑制体内 Hb 糖基化，致使所测得的 HbA1c 结果减低，另外，某些抗感染治疗药物可通过降低血浆中肿瘤转移因子-α 水平、导致胰岛素抵抗增强，从而降低 HbA1c 水平。HIV 感染患者，应用抗逆转录药物会造成亚临床溶血的发生，会使 HbA1c 处于偏低的状态。❻ 某些疾病状态酗酒、肝炎等可能会降低红细胞的寿命，对红细胞的生成起到干扰作用；高三酰甘油血症，高胆红素血症以及尿毒症等也会影响 HbA1c 的测定；甲亢患者体内脂质会处于过氧化的状态，这样也会对 HbA1c 的测定结果造成消极的影响。❼ 检测方法差异HbA1c 检测的方法有很多种，最常见的有色谱法、电泳法、免疫法和化学法。不同方法的原理有所不同，各种仪器所具有的分离能力也有所不同，这样都使得最终的检测结果有一定的差异性。

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