［ 基金项目］ 国家自然科学基金 （Ｎｏ. ８１８７２６２９）
［ 作者简介］ 田英 （ １９６２—）， 女 （ 汉）， 博士， 教授， 博士生导师， 研究方向： 环境与儿童健康．
E-mail：tianmiejp＠ sjtu.edu.cn
［摘要］ 近年来， 女性生殖健康问题及不良生殖结局的发生率呈上升趋势， 已成为影响人类繁衍和子代健康的重大问题。大量流行病学研究提示， 环境内分泌干扰物 （ＥＥＤｓ） 可影响人体内分泌系统功能， 进而损害人类生殖健康。本文就新近发现的 ＥＥＤｓ 类物质对女性生殖健康的影响进行综述。
［关键词］环境内分泌干扰物；生殖健康；妊娠结局；女性
近年来， 女性生殖健康问题， 如不孕、 不育、 流产等生育力下降及多种不良生殖结局的发生率呈上升趋势， 成为影响人类繁衍和子代健康的重大问题［１］。大量的动物实验和人群流行病学研究表明， 环境污染物暴露可影响女性生殖健康和妊娠结局， 而由于育龄及孕期女性分别存在月经周期和妊娠期，这些特殊生殖阶段的生理变化显著， 对环境污染的作用特别敏感， 不仅影响自身健康， 还可对子代产生不良影响甚至持续到成年阶段［２］， 造成受孕延迟、 不孕、 自然流产、 死产、 早产、 胎儿生长迟缓和出生缺陷等不良健康效应。
随着城市化和工业化进程的不断加快， 我国环境污染问题日益突出。在众多的化学污染物中，环 境 内 分 泌 干 扰 物 （environmental endocrine disruptors， ＥＥＤｓ） 具有干扰机体内源性激素、 在体内难以降解的特点， 使其对生殖健康的影响备受关注。早在半个世纪以前， 从动物中发现， 许多 ＥＥＤｓ 能模拟或干扰动物的内分泌机能， 尤其是处于发育阶段的哺乳类、 爬行类、 鸟类和鱼类动物， 导致动物生育力下降、 雌雄同体、 雄性动物雌性化等。越来越多的流行病学研究提示， ＥＥＤｓ可影响人体内分泌系统功能， 进而损害人体健康［３－５］。本文就新近发现的 ＥＥＤｓ 对女性生殖健康的影响进行综述。
１ ＥＥＤｓ 的种类及其生物学效应
ＥＥＤｓ 类化学物用途广泛， 化学结构和作用模式复杂多样， 包括可在生物体内蓄积的持久性污染物 （如二噁英、 ＤＤＴ 和镉）， 植物性或动物性食品生产过程中所使用的化学物 （如唑类或二甲酰亚胺类杀菌剂） 以及广泛用于工业产品或消费品的化合物如邻苯二甲酸盐和双酚 Ａ （ bisphenol Ａ，ＢＰＡ）［６］。此外， 植物雌激素 （一类植物来源的具有激素活性的化合物） 由于其在日常食物和某些新型食品中的高摄入量而备受人们的关注。城市或农田污水中含有较高浓度的性激素 （例如使用避孕药或某些抗癌药物后排出的雌激素） 也被认为是人类和 （或） 野生动物潜在 ＥＥＤｓ。总之， 人们可以通过各种不同途径暴露于多种 ＥＥＤｓ。ＥＥＤｓ 可通过不同的作用机制发挥其生物学效应。最常见的途径是与雌激素受体结合， 产生雌激素激动效应， 相关化学物包括 ＤＤＴ、 壬基酚、辛基酚 （清洁剂的副产品）、 ＢＰＡ、 对羟基苯甲酸酯类 （主要存在于化妆品、 个人护理用品和药物制剂的防腐剂）、 镉和植物雌激素。某些邻苯二甲酸酯是孕烷 Ｘ 受体 （pregnane Ｘ receptor， ＰＸＲ）激动剂， 可影响类固醇激素合成。而溴化阻燃剂与 ＰＸＲ 相互作用则可改变类固醇激素和甲状腺激素的 动 态 平 衡。有 些 污 染 物， 如 多 氯 联 苯（ＰＣＢｓ）， 对甲状腺激素的产生及其受体有着直接作用。
２ ＥＥＤｓ 对女性生殖健康的影响
２. １ ＰＣＢｓ ＰＣＢｓ 曾被作为绝缘体和冷却液广泛应用于诸如变压器、 电容器和电动机等电器设备中。ＰＣＢｓ 是人工化学合成的高度稳定物质， 一旦产生， 自然环境和动物机体都无法将它降解。因此， 早在 ５０ 年前美国已禁止生产 ＰＣＢｓ。美国五大湖区受 ＰＣＢｓ 长期污染， 而其他持久性 ＥＥＤｓ 污染则较轻， 在该区域开展了一项深入调查研究显示，鱼类是当地居民的主食， 也是 ＰＣＢｓ 暴露的主要膳食来源。在纽约州的钓鱼人群队列研究中， 研究者根据食用产自湖中的鱼类量估算 ＰＣＢｓ 长期暴露水平， 发现 ＰＣＢｓ 暴露与生育能力下降相关。经常食用当地捕捞鱼长达 ５ ～ ６ 年的妇女其受孕比仅是未暴露组的 ７５％ （９５％ ＣＩ：０.５９ ～ ０.９１）。与暴露程度最低组 （ＰＣＢｓ ＜ １.２４ ｍｇ ／ Ｌ， ＤＤＥ ＜ １４ ｍｇ ／ Ｌ）比较， ＰＣＢｓ （≥５. ００ ｍｇ ／ Ｌ） 或 ＤＤＥ （≥６０ ｍｇ ／ Ｌ）暴露 程 度 最 高 组 待 孕 时 间 （ time to pregnancy，ＴＴＰ） 均增加， 其受孕比分别为 ０. ６５ （ ９５％ ＣＩ：０. ３６～１.１８） 和 ０.６５ （９５％ＣＩ：０.３２～１.３１）［７］。
2.2 多溴二苯醚（polybrominated diphenyl ethers，ＰＢＤＥｓ）ＰＢＤＥｓ 是一种阻燃剂， 广泛应用于塑料制品、 电脑和录像机等消费品中， 由于其半衰期很长， ＰＢＤＥｓ 在环境和食物中污染非常普遍。它与 ＰＣＢｓ 具有一些共同的理化特性， 主要有亲脂性和生物蓄积能力。此外， 它们可影响甲状腺激素代谢［８］。两者不同的是， ＰＣＢｓ 已被禁止生产，暴露正逐步降低， 而 ＰＢＤＥｓ 仍在使用， 暴露更为普遍。近期一项前瞻性队列研究对 ２８６ 名孕妇的ＰＢＤＥｓ 浓度 （经血脂含量矫正， 并 ｌｏｇ （１０） 对数转化） 与出生结局关系 进 行 分 析， 测 定 １０ 种ＰＢＤＥｓ同系物 （ ＢＤＥ － １７、 ２８、 ４７、 ６６、 ８５、 ９９、１００、 １５３、 １５４ 和 １８３） 浓度， 结果发现出生体重与以下 ＰＢＤＥｓ 浓度呈负相关：ＢＤＥ－４７ （β ＝ －１１５ｇ， ９５％ＣＩ：－ ２２９ ～ － ２）， ＢＤＥ － ９９ （ β ＝ － １１４ ｇ，９５％ＣＩ：－ ２２５ ～ － ４）， ＢＤＥ － １００ （ β ＝ － １２２ ｇ，９５％ＣＩ：－２３５～ －９）［９］。有研究也表明 ＰＢＤＥｓ 暴露使得女性生育能力显著降低［１０］。
２.３ 全氟辛烷磺酸盐 （perfl uorooctane sulphonate，ＰＦＯＳ ） 和 全 氟 辛 酸 （ perfluorooctanoic acid，ＰＦＯＡ） ＰＦＯＳ 和 ＰＦＯＡ 作为添加剂应用于多种工业和消费品中。在野生动物和人类普遍发现ＰＦＯＳ 和 ＰＦＯＡ 暴露， ＰＦＯＡ 暴露程度相对较轻。食用海鲜是普通人群的主要暴露途径［１１］。在丹麦一项国家出生队列研究的 １ ２４０ 名妇女中， ＴＴＰ 延长与血浆中 ＰＦＯＡ 和 ＰＦＯＳ 水平有显著相关 （Ｐ＜０. ０１）。与接触 ＰＦＯＳ 和 ＰＦＯＡ 水平四分位数最低组相比， ３ 个较高接触水平 ＰＦＯＳ 和 ＰＦＯＡ 组的不孕不育率分别增加了 ７０％ ～ １３４％和 ６０％ ～ １５４％。同时发现 ＰＦＯＡ 接触与生育能力之间存在一种线性趋势 （四分位数中 ３ 个较高组与最低组比较，相对生育能力分别为 ０.７２、 ０.７３ 和 ０.６０）。这项研究也提示在发达国家一般人群中暴露一定水平血浆 ＰＦＯＡ 和 ＰＦＯＳ 浓度可能引起生育能力的降低［１２］。
２.４ ＢＰＡ ＢＰＡ 被广泛用于聚碳酸酯塑料制品和环氧树脂中。ＢＰＡ 在体内或体外可结合 α－和 β－雌激素受体 （与后者结合能力稍弱）， 表明它具有雌激素活性。ＢＰＡ 也可影响其他相关内分泌功能，如刺激催乳素的释放。最近一些研究发现 ＢＰＡ 与胎儿生长发育不良有关［１３－１４］。Ｃｈｏｕ 等［１４］ 的研究表明在 ＢＰＡ 暴露最高四分位数孕妇组， 男婴的低出生体重 （ＯＲ ＝ ２.４２， ９５％ＣＩ：１.７２ ～ ３.３６）， 小于胎龄儿 （ＯＲ ＝ ２.０１， ９５％ＣＩ：１.３９ ～ ３.０１）， 以及瘦素 （ＯＲ ＝ １.６７， ９５％ＣＩ：１.１２～２.２５） 和脂联素的不良作用 （ＯＲ ＝ １.２５， ９５％ＣＩ：１.５２ ～ ３.９７）的风险都将升高。Ｓｕｇｉｕｒａ－Ｏｇａｓａｗａｒａ 等［１５］ 调查了４５ 例习惯性流产 （孕早期流产超过 ３ 次） 的患者，尽管 ＢＰＡ 高暴露量本身并不能预测流产的发生，但高浓度的 ＢＰＡ 与出现抗核抗体阳性有关， 而后者在习惯性流产的发生频率很高。Ｋｏｌａｔｏｒｏｖａ 等［１６］的研究表明 ＢＰＡ 可以通过胎盘转运， 很可能在胎儿体内聚积。同时， 在怀孕期间接触 ＢＰＡ 会导致胎儿睾丸激素的下降， 而睾丸激素在男性胎儿的生殖系统发育中起着重要作用。美国的一项调查显示孕妇 ＢＰＡ 的暴露水平与妊娠时间的长短无关［１７］。一项来自中国的病例对照研究证实了习惯性流产患者尿中的 ＢＰＡ 水平显著高于对照组， 高水平 ＢＰＡ 暴露与习惯性流产风险有关［１８］。此外，高水平 ＢＰＡ 暴露与多囊卵巢综合征有关［１９］。
２.５ 邻苯二甲酸酯 （phthalate esters， ＰＡＥｓ） ＰＡＥｓ 是作为聚氯乙烯 （ＰＶＣ） 塑料制品的增塑剂或个人护理产品等的添加剂， 广泛存在于日常用品的制造材料中， 如食品包装、 容器、 儿童玩具、医疗用品、 化妆品及人造革等物品中［２０］。这类物质的大量使用， 已造成全球性的环境污染， 并对人类的健康造成威胁。研究表明 ＰＡＥｓ 作为 ＥＥＤｓ类物质， 可以对男性生殖系统产生不良影响［２１］。由于女性特殊的生理特点和生活习惯， 导致其暴露水平远远高于男性， 因此， ＰＡＥｓ 对女性生殖健康影响引起了人们的关注。越来越多的流行病学调查显示 ＰＡＥｓ 可以影响女性生殖健康。邻苯二甲酸二 （２－乙基己） 酯 （ＤＥＨＰ） 是 ＰＡＥｓ 中最具代表性的化学物。人们最早发现血清中 ＤＥＨＰ 高水平与少女乳房过早发育及成年女性的子宫内膜异位有关［２２－２３］。尽管没有直接证据表明长期高水平ＰＡＥｓ 暴露可导致低妊娠率、 高流产率等的发生，但人群调查发现， ＤＥＨＰ 与不良妊娠结局关系密切。在一项体外受精女性的敏感性分析中发现，与最低的四分位数相比， ＤＥＨＰ 接触最高的四分位数中的妇女的植入概率、 临床妊娠概率和活产概率均较低［２４］。
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