司美格鲁肽，替尔泊肽，Retatrutide，三种减肥神药，到底有何差异？

2023-10-09 MedSci原创 MedSci原创 发表于上海

肥胖已然成为一种全球流行病，肥胖的发病率也在世界各国持续飙升。据世界卫生组织（WHO）估计，全世界有13%的成年人患有肥胖症。更重要的是，肥胖还会进一步引发代谢综合症并伴随各种并发症，例如2型糖尿病、

肥胖已然成为一种全球流行病，肥胖的发病率也在世界各国持续飙升。据世界卫生组织（WHO）估计，全世界有13%的成年人患有肥胖症。更重要的是，肥胖还会进一步引发代谢综合症并伴随各种并发症，例如2型糖尿病、高血压、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、心血管疾病以及癌症。

2021年6月，FDA批准了诺和诺德公司开发的司美格鲁肽（Semaglutide）作用减肥药上市，商品名为Wegovy。由于其出色的减肥效果、良好的安全性，以及马斯克等名人的带动，司美格鲁肽风靡全世界，甚至出现了一药难求的现象。据诺和诺德发布的2022年度财报，司美格鲁肽在2022年的销售额高达120亿美元。

但是，替尔泊肽，Retatrutide也即将上市，它们之间有哪些区别？

一、GLP-1受体是啥？

GLP-1是一种由肠道系统L细胞分泌的肠促胰岛素，在多种复合作用下影响胰岛素分泌，进而影响血糖和消化，产生一系列作用，减肥仅仅是其中之一，其适应症正在向肝病甚至阿尔茨海默症延伸。其全称为Glucagon-like peptide-1 receptor agonists, GLP-1RA，也就是GLP-1胰高血糖素样肽-1受体。

全球GLP-1靶点在研管线有184项，其中单靶点、双靶点、三靶点和多靶点的药物数量，分别达到了97项、60项、21项和6项。所谓双靶点和更多靶点，是指GLP-1/GIP双靶点、GLP/GIP/GCGR三靶点等多个靶点共同作用机制下的药物。

二、司美格鲁肽（Semaglutide）：GLP-1受体激动剂，开创神药世界

Semaglutide是一种GLP-1受体激动剂，由糖尿病治疗领域领头羊Novo Nordisk研发。该药物可通过刺激胰腺β细胞分泌胰岛素，从而增加糖代谢；并抑制胰腺α细胞分泌胰高血糖素从而降低空腹和餐后血糖。此外，其还可通过降低食欲和减缓胃的消化来减少食物摄入量，最终减少体内脂肪，有利于减重。

图2. Semaglutide的分子结构

2021年2月，NEJM期刊发表的一项全球性大规模临床试验中，司美格鲁肽每周皮下注射2.4mg司美格鲁肽平均减重15kg。四分之三的人体重减轻10%以上，超过三分之一的人体重减轻20%以上。

2023年3月24日，诺和诺德口服版司美格鲁肽达到III期临床终点，每日一次口服高剂量（50mg）的患者，糖化血红蛋白（HbA1c）降低了2.0%，1年后体重减轻达8.0kg。

可见，如今以司美格鲁肽为代表的GLP-1激动剂在兼顾降糖、减重上改善的同时，也已从短效走到了到长效，从注射走向了口服，给患者带来了便利性。值得一提的是，GLP-1R激动剂也在追求糖尿病患者心血管获益、肾脏保护作用等方面的获益。

三、AMG133：GLP-1受体激动剂

AMG133每月注射一次的初步临床1期数据。AMG133高剂量组4个月的治疗后，患者体重降低14.52%，安慰剂组体重增加1.49%，大多数治疗紧急不良事件 (TEAE) 轻微且短暂。

AMG133半衰期较司美格鲁肽更长，实现了每月给药一次（司美格鲁肽每周一次）。疗效也优于司美格鲁肽在治疗3个月时的减重6%、Tirzepatide治疗3个月时的8%。

四、Tirzepatide：GLP-1/GIP双靶点激动剂

Lilly研发的减肥药，tizepatide模仿天然GIP对GIP受体的作用，但在GLP-1受体上表现出偏向于cAMP的产生而不是β-抑制素的募集，与GLP-1相比，tizepatide驱动GLP-1受体内化的能力较弱。该药结合了GLP-1和GIP两种激素的合成模拟物，食用后肠道会自然释放这两种激素，让人感到饱腹。

图3. Tirzepatide的分子结构

Tirzepatide于2022年5月获得FDA批准用于治疗成人2型糖尿病，是首个也是目前唯一上市的GLP-1/GIP双靶点激动剂。

礼来Tirzepatide减重适应症尚处于III期临床当中。研究中针对严重肥胖症患者最高达到了22.5%的减重效果，这一减重幅度接近常用减肥手术（胃袖状切除术）的效果，且不良反应相对更小。

GIP和GLP-1均为肠道分泌的激素，GLP-1和GIP共同构成了肠促素效应的大部分，能够促进胰岛素分泌，在控糖控体重方面的不可或缺的作用。

GIP的MOA与GLP-1并非完全一致，而是相辅相成，因而GLP-1/GIP双靶点激动剂能够有效地发挥两个受体在降糖控体重方面的协同效应。

五、Retatrutide：三靶点GLP-1R/GCGR/GIPR的多肽药物

Retatrutide（LY3437943）是Eli Lilly基于GIP肽序开发的一种靶向GLP-1R/GCGR/GIPR的多肽药物，其在人体内的平均半衰期长达6天，在小鼠体内的半衰期为21hr（0.47mg/kg）。

Retatrutide是一种由GIP肽骨架改造而成的单肽，含39个氨基酸，可在GCGR、GIPR和GLP-1R实现三重激动剂活性。其肽骨架序列在位置2、20和13处包含三个非编码氨基酸残基。其中，Aib2（α-氨基异丁酸）有助于提高稳定性以对抗二肽基肽酶-4（DPP4）的降解；Aib20有助于优化GIP活性、药代动力学特性和可开发性；αMeL13（α-甲基-L-亮氨酸）则有助于优化胰高血糖素（GCG）和GIP活性。该骨架通过位于17位赖氨酸残基的linker与C20脂肪二酸部分偶联，通过白蛋白结合延长半衰期延长，同时提供所需的药理学特性。

图4. Retatrutide的分子结构

本次二期临床共有338名成人肥胖患者入组，探究4mg、8mg、12mg三组剂量以及不同的起始剂量对应的减重效果。

结果显示，治疗 24 周时，Retatrutide (1mg、4mg、8mg 或 12mg) 在肥胖或超重（糖尿病除外）成年患者中达到疗效评估的主要终点，平均体重减轻 17.5%。

在次要终点方面， 在治疗 48 周时，接受每周注射 12mg Retatrutide 治疗的受试者平均体重减轻 24.2%。

图7. 与安慰剂相比，Retatrutide的体重变化

六、三种减肥药物减肥效果差别是多少？

司美格鲁肽（Semaglutide）使三分之一的肥胖者减轻了至少20%的体重。

替尔泊肽（Tirzepatide）超过一半的肥胖者减轻了至少20%的体重

Retatrutide：在治疗 48 周时，接受每周注射 12mg Retatrutide 治疗的受试者平均体重减轻 24.2%，数据战胜了礼来自家的替尔泊肽，再度刷新减肥效果的历史纪录。

七、同类药物有几许？

国内华东医药引进的SCO-094和豪森药业自研的HS-20094（双靶点激动剂），以及鸿运华宁GMA106（GIPR拮抗/GLP-1R激活剂）等正在临床上进行开发。

信达生物/礼来的双靶点激动剂Mazdutide已于2022年10月进入III期临床阶段。Mazdutide公布的早期临床数据显示，给药12周后9mg队列中接受该药治疗的受试者平均体重较基线下降9.23kg（降幅11.7%）。初步数据展现出了优异的有效性，头对头打败了司美格鲁肽和Tirzepatide 12周的数据。

此外还有勃林格殷格翰的BI456906以及韩美制药的Efinopegdutide（NASH适应症）处于II期阶段。

中国生物制药（01177.HK）对外宣布，已与鸿运华宁（杭州）生物医药有限公司达成合作协议，共同开发双靶点减重创新药GMA106。GMA106是一种GIPR（胃抑制多肽受体）拮抗/GLP-1R（胰高血糖素样肽-1受体）激活剂，利用M-Body技术可使其在特异性阻断GIPR信号通路的同时激活GLP-1R，通过多通路协同达到比单GLP-1受体激动剂更好的减肥效果，降低单位体重脂肪含量的同时，不降低肌肉含量。

全球GLP-1靶点在研管线有184项，其中单靶点、双靶点、三靶点和多靶点的药物数量，分别达到了97项、60项、21项和6项。象三靶点方面，还有道尔生物GLP-1/GCG/FGF21受体激动剂DR10624处于I期阶段。

八、减肥神药，真的是神药吗？

事实上，这三种减肥药物，一开始是针对糖尿病开发的! 降糖才是其本位! 因此，这三种药物既可降糖，又可以减肥，还能减少心血管事件风险，甚至还能对非酒精性肝炎同样有较好的效果。例如，司美格鲁肽减少了超重或糖尿病成人20%的不良心血管事件。

例如，礼来在公布Retatrutide减肥效果的数据时，“顺手”公布了一组让同行后背紧绷的另外一种适应症的二期临床数据：非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。结果显示，Retatrutide在8mg和12mg治疗剂量下，患者平均相对肝脏减脂率大于80%，减脂率大于等于70%的患者占比超过80%，48周时超过85%的患者肝脏脂肪变性消失。

但是，近日，美国食品药品监督管理局却对此药发出警告，司美格鲁肽有2个严重不良反应：1.与其他药物作用后出现低血糖；2.胃肠道梗阻。10月5日，加拿大不列颠哥伦比亚大学研究团队也在国际知名医学期刊《美国医学会杂志》发表一项最新研究结果指出，与另一类减肥药——安非他酮/纳曲酮的严重副作用发生率相比，使用GLP-1类减肥药（如司美格鲁肽、利拉鲁肽）出现胃麻痹的相关风险增加近4倍，胰腺炎风险增9倍，肠梗阻风险则增加4倍。

实际上，临床上发现，司美格鲁肽对于并不肥胖的人群而言（有些女孩并不肥胖，却使用司美格鲁肽），确实有恶心、呕吐、腹泻、便秘和消化不良的不良反应，以及增加胰腺炎和胃肠道梗阻的患病风险，但其对肥胖者的饮食管理还是有效的。

因此，减肥神药，虽然可以大幅度减重，但是临床应用时，还要掌握好适应症，尤其是并不肥胖的人群，要谨慎使用!

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