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唐氏综合征患儿有治疗可能吗？张丹教授团队研究成果提供新思路！

来源：泰然健康网时间：2024年12月04日 22:31

相信每位孕妈妈对于“唐筛”都不会陌生，它是产前检查中的重要一项，目的就是筛查出宝宝是否患有“唐氏综合征”。

唐氏综合征

唐氏综合征(Down syndrome, DS)，也称21三体综合征，是人类最常见的可存活染色体异常疾病。

患者通常会出现一系列独特的症状和表现，这些症状和表现往往会影响全身多个系统，不同个体的表现也有所不同，其中包括神经元功能障碍、消化系统异常、甲状腺功能不全、自身免疫性疾病、不孕、听力和视力障碍等。

随着唐氏患者寿命的延长，与年龄相关的疾病变得越来越突出，例如早发性痴呆、骨质疏松、免疫系统恶化、感音神经性听力损失等。

虽然产前诊断技术不断优化和普及，但由于个人选择或其他客观原因，全球每779–1023例活产婴儿中仍有1例唐氏患者。根据我国最新的出生缺陷防控报告，每年新生儿中有2.3至2.5万例唐氏综合征患儿。

与此同时，由于医疗水平和生活水平的提高，唐氏患者的平均预期寿命大幅增加，从1983年的25岁增加到2020年的60岁。这导致唐氏综合征的患病率居高不下，估计在全球每10000人中有3.3至6.0人。不幸的是，预期寿命的增加，健康寿命却无法同比增加。

因此，本研究的主要目的是系统并充分地认知唐氏综合征患者全身各组织中的不同细胞发生的协同或特异性的改变，并阐明这些改变的驱动因子，解析21三体疾病病理变化的同时，也为唐氏综合征患者的临床干预、治疗和护理提供新思路。

既往对于唐氏综合征患者的临床表现与致病机制研究主要集中在单个器官/组织表型与相应基因之间的关系，且多采用的是混池测序的方法，测定的是单个组织中全部细胞的平均表达水平，不能分辨组织内部各种细胞各自的基因表达特征，尤其是小丰度的细胞类型就很可能被掩盖。

然而，一个组织是由多种细胞共同构成的，细胞之间存在一定的异质性，近年来兴起的单细胞转录组测序技术就可以满足对每一颗细胞基因表达谱的捕捉。进一步通过整合不同组织的单细胞表达矩阵，还可实现跨组织的系统性分析。

张丹教授团队与郭国骥教授团队合作，针对上述科学问题，通过高通量测序的方法（Microwell-seq），在单细胞层面探索唐氏综合征不同器官不同细胞类型的分子改变。

本研究所采纳的Microwell-seq国产化单细胞测序平台，利用一块含有10万微孔的微孔板，将细胞和羧基磁珠固定在微孔中，细胞裂解后其中mRNA结合在磁珠羧基尾巴上，收集磁珠用以测序和下游分析。

研究团队首先构建了三体模式小鼠Ts65Dn胚胎第11.5天（E11.5，对应人类孕中期）和22周人类21三体胎儿的单细胞图谱，涉及7个不同的器官，共分析71934个小鼠细胞和98207个人类细胞。分析发现，DS细胞广泛上调与细胞凋亡、低氧反应、线粒体呼吸链、ATP合成、线粒体结构和核糖体合成相关的基因；而决定细胞特异性功能的基因和途径在DS细胞中显著下调。进一步通过电镜发现DS细胞线粒结构明显异常，同时与氧化磷酸化、线粒体分裂和融合以及线粒体转运相关的基因在DS细胞中均显著上调；免疫组化提示DS组织中核糖体蛋白（Rps3）表达显著升高；TUNEL染色也证实了DS组织中细胞凋亡广泛增加。

研究团队采用SCENIC和GENIE3分析方法，将基因表达变化与细胞内信号传导变化相联系，证明了HSA21（人类21号染色体）基因在DS进展中的中心作用，深入阐析了唐氏综合征的病理过程和转录因子调控网络。

最新成果于2023年7月发表在国际高影响力期刊Clinical and Translational Medicine（JCR分区1区，IF：10.6）。该研究在国际上首次从单细胞层面揭示了胎儿阶段开始与唐氏综合征相关的不同细胞类型和器官中发生的分子变化。

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本研究发现，早在宫内发育阶段，人类DS胎儿和DS模式小鼠胚胎中各种器官内的多种细胞类型就经历了衰老应激，包括线粒体结构功能异常、核糖体蛋白转录增加、细胞凋亡增加、衰老相关炎症反应增强和细胞特性丧失等。研究进一步揭示了一个由HSA21基因驱动的转录因子调节网络。

该研究系统全面地揭示了胚胎时期唐氏综合征在单细胞水平的分子变化，解析了疾病的病理生理过程及其调控机制。这些结果可以为唐氏综合征未来的基础研究、临床早期干预和主动健康提供新思路。

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浙江大学医学院附属妇产科医院为该论文第一通讯单位。张丹教授是该论文的通讯作者，郭国骥教授是共同通讯作者。

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张丹教授是浙江大学求是特聘教授，浙江大学医学院附属妇产科医院主任医师，博士生导师。现任浙江大学医学院副院长，教育部生殖遗传重点实验室（浙江大学）常务副主任，浙江省儿科疾病（出生缺陷防控）临床医学研究中心主任，浙江省女性生殖健康研究重点实验室副主任；入选国家高层次人才、浙江省“万人计划”科技创新领军人才。张丹教授组建并带领了一支浙江省高水平创新团队——“生殖健康与生殖安全创新团队”，紧密围绕临床重点难点问题，致力于出生缺陷与发育源性疾病研究。系列成果转化推动出生缺陷和发育源性疾病源头防控，累计700余万患者受益，以第一完成人获浙江省科技进步一等奖、教育部科技进步二等奖、全国妇幼健康科技成果一等奖。

论文的第一作者为浙江大学医学博士陈瑶、肖彦宇、浙江大学医学院博士研究生张严烨和浙江大学医学院博士后汪仁英。

该研究工作受到国家重点研发计划、国家自然科学基金、浙江省重点研发计划等的资助。

参考文献：

1.Antonarakis, S.E., et al. Down syndrome. Nature Reviews Disease Primers. 6, 9 (2020).

2. Johnson, B.R., Jr., Mishra, V., Lavelanet, A.F., Khosla, R. & Ganatra, B. A global database of abortion laws, policies, health standards and guidelines. Bull World Health Organ. 95, 542-544 (2017).

3.Tsou, A.Y., et al. Medical Care of Adults With Down Syndrome: A Clinical Guideline. JAMA. 324, 1543-1556 (2020).

供稿：张严烨

审稿专家：张丹教授

监制：孙美燕

编辑：程林

出品：浙大妇院宣传部

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