谊生泰说明书

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Benag lutide Injection

活性成份：贝那鲁肽（重组人胰高血糖素类多肽-1（7-36）） 氨基酸序列：His- Ala- Glu- Gly- Thr- Phe- Thr- Ser- Asp- Val- Ser- Ser- TyrLeu- Glu- Gly- Gln- Ala- Ala- Lys- Glu- Phe- Ile- Ala- Trp- LeuVal- Lys- Gly- Arg 分子式：C149H225N39O46 分子量：3298.7 辅料：甘露醇、丙二醇、苯酚（2.00-2.40mg/ml）、醋酸、醋酸钠、注射用水

本品用于成人 2 型糖尿病患者控制血糖； 适用于单用二甲双胍血糖控制不佳的患者。

本品的起始剂量为每次 0.1mg（50μl），每日三次，餐前 5 分钟皮下注射，注 射部位可选腹部、大腿或者上臂。治疗 2 周后，剂量应增至每次 0.2mg（100μl）， 每日三次。药品首次使用后，可在不高于 25℃的室温条件下保存 7 天。 尚无本品静脉或肌肉注射的安全性和有效性资料。本品与贝那鲁肽注射系统配套使用。

本品Ⅱ期及Ⅲ期临床试验中，受试者在原用二甲双胍用法用量维持不变基础 上合用本品 0.1mg 和 0.2mg 治疗 12 周，最常见的不良反应为轻到中度恶心，症状 的发生频率和严重程度会随着治疗时间的延长而降低。 使用本品发生低血糖的几率较低，与安慰剂类似。 临床试验过程中未发现本品对血压及心率的影响。 本品其他不良反应还包括头晕、乏力、呕吐等。 由于本品的体内起效和降解速度均较快，上述不良反应的发生多在给药后 30 分钟内出现，约 1～2 小时内缓解。 本品临床试验中观察到的主要不良反应见下表：

II 期临床试验 在Ⅱ期临床试验中，有 146 例 2 型糖尿病患者接受本品治疗，分别有 73 例患 者皮下注射本品 0.1mg 或 0.2mg，每日三次。有 71 例患者接受每日三次的安慰剂 治疗，所有患者二甲双胍的用法用量不变，疗程均为 12 周。 以下为使用本品 0.2mg，每日三次，发生的非常常见（≥10%）的不良事件 （括号内前一项为本品不良事件发生率，后一项为安慰剂不良事件发生率）。 胃肠系统疾病：恶心（54.79%，18.31%）、呕吐（13.70%，4.23%） 神经系统疾病：头晕（12.33%，2.82%）代谢及营养类疾病：食欲下降（10.96%，8.45%）、高脂血症（10.96%，12.68%） 以下为使用本品 0.2mg，每日三次，发生的常见（≥1%且＜10%）的不良事 件。 胃肠系统疾病：腹泻（8.22%，8.45%）、便秘（2.74%，0%）、腹胀（1.37%， 0%） 代谢及营养类疾病：低血糖（8.22%，4.23%） 肝胆系统疾病：肝功能异常（4.11%，2.82%） 全身性疾病及给药部位反应：乏力（2.74%，0%） 心脏器官疾病：心悸（1.37%，0%） 免疫系统疾病：过敏（1.37%，0%） 2. III 期临床试验 在Ⅲ期临床试验中，有 346 例 2 型糖尿病患者接受本品治疗，患者皮下注射 本品 0.2mg，每日三次。有 113 例患者接受每日三次的安慰剂治疗，所有患者二甲 双胍的用法用量不变，疗程均为 12 周。 以下为使用本品 0.2mg，每日三次，发生的非常常见（≥10%）的不良事件 （括号内前一项为本品不良事件发生率，后一项为安慰剂不良事件发生率）。 胃肠系统疾病：恶心（35.5%，10.6%） 神经系统疾病：头晕（14.5%，7.1%） 全身性疾病及给药部位反应：乏力（10.4%，2.7%） 以下为使用本品 0.2mg，每日三次，发生的常见（≥1%且＜10%）的不良事 件。 胃肠系统疾病：呕吐（8.7%，1.8%）、腹泻（4.3%，5.3%） 代谢及营养类疾病：高脂血症（7.5%，5.3%）、低血糖（5.8%，7.1%）、食欲 下降（5.5%，3.5%）、胆固醇升高（4.9%，4.4%）、血脂异常（3.2%，3.5%）、厌 食（3.2%，0%） 神经系统疾病：头痛（4.3%，0.9%） 感染及侵染类疾病：上呼吸道感染（2.9%，1.8%）、泌尿系感染（2.6%，1.8%） 全身性疾病及给药部位反应：疼痛（2.0%，0%） 各类检查：甘油三脂升高（6.6%，11.5%）、尿酸升高（4.0%，1.8%）、低密 度脂蛋白升高（3.5%，4.4%）、转氨酶升高（2.6%，5.3%） 3. 国外同类产品的不良反应情况据文献报道，国外同类产品大样本临床研究中主要的不良反应为恶心、腹泻、 呕吐、低血糖、厌食等。此外，还有少数急性胰腺炎及甲状腺相关的不良事件报 道，在本品临床研究中虽未观察到，但使用过程中均需加以注意。

1. 本品不得用于 1 型糖尿病患者或用于治疗糖尿病酮症酸中毒。 2. 本品不得用于有甲状腺髓样癌（MTC）既往史或家族史患者以及 2 型多发 性内分泌肿瘤综合征患者（MEN 2）。 3. 暂无本品在充血性心力衰竭患者中的治疗经验。 4. 在炎症性肠病和糖尿病性胃轻瘫患者中的治疗经验有限，因此不推荐本品 用于这些患者。 5. 本品治疗过程中会伴随有一过性的胃肠道不良反应，包括恶心、呕吐和腹 泻。 6. 已经发现使用其他 GLP-1 类似物与发生胰腺炎风险相关。 7. 已经发现其他 GLP-1 类似物的临床试验报告了包括血降钙素升高、甲状腺 肿和甲状腺肿瘤在内的甲状腺不良事件，尤其是在之前患有甲状腺疾病的患者中。 8. 尚未研究本品对驾驶和机械操作能力的影响。应告知患者在驾驶和操作机 械时预防低血糖发生。 9. 本品为无色澄明液体，当溶液颜色明显改变或有颗粒、浑浊时不得使用。

过量使用可能会增加恶心、呕吐等不良反应的发生率。如果发生药物过量， 应当根据患者的临床体征和症状采取适当的支持治疗。

尚未确定本品在妊娠妇女中的安全性和有效性。尚未确定本品在哺乳期妇女中的安全性和有效性。尚未确定本品在儿童患者中的安全性和有效性。Ⅲ期临床研究中对 40 名 65～75 岁的患者进行了研究，这些患者与年轻患者间没有观察到安全性或有效性的差异。 尚未进行 75 岁以上患者中的临床研究。

贝那鲁肽注射液，即 rhGLP-1(7-36)，通过基因工程技术获得，其活性成份的 氨基酸序列与人体内 GLP-1 相同。GLP-1 具有以下生理作用：葡萄糖浓度依赖的 促胰岛素分泌，促进胰岛素体内合成，促进 β 细胞的分化生成，抑制胰高血糖素 的释放，抑制胃排空和摄食冲动，提高对胰岛素受体的敏感性。

重复给药毒性 SD 大鼠每天皮下注射一次 rhGLP-1(7-36) 82.5、165、330μg/kg，连续给药 180 天，未见明显毒性。 Beagle 犬皮下注射 rhGLP-1(7-36) 50、100、200μg/kg，每周给药 6 次，连续给 药 36 周。给药期间高剂量组可见注射局部皮下组织硬结。血清生化检查可见葡萄 糖降低。给药各剂量组血清白蛋白轻度降低，这与血液中葡萄糖长期低下而出现 蛋白分解加快或吸收障碍有关。停药 4 周上述毒性反应可恢复正常。该试验未见 明显毒性反应剂量(NOAEL)为 50μg/kg。 遗传毒性 rhGLP-1(7-36)微生物回复突变试验（ Ames 试验）、哺乳动物细胞染色体畸变 试验和微核试验结果均为阴性。 生殖毒性 早期生育力与胚胎发育毒性试验：SD 大鼠皮下注射给予 rhGLP-1(7-36) 65、 130、260μg/kg 连续 10 天，各剂量组的 F0 代大鼠的精神、行为、活动、被毛和粪 便等一般状态未见明显异常，体重和摄食量未见明显变化，未见对生育力和早期 胚胎发育的毒性影响。 胚胎胎仔发育毒性试验：妊娠 SD 大鼠在器官形成期皮下注射给予 rhGLP-1(7-36) 65、130、260μg/kg 连续 10 天，未见胚胎毒性和致畸性。 围产期毒性试验：SD 大鼠从妊娠第 15 天至哺乳第 21 天，连续皮下注射给予 rhGLP-1(7-36) 65、130、260μg/kg，对大鼠胚胎及幼仔出生后生长发育、神经行为 以及生殖能力未见明显影响。

Ⅱ期临床： 本品进行了多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照Ⅱ期临床研究，共入组 217 例 2 型糖尿病患者，评价了贝那鲁肽的临床疗效与安全性。 所有患者被随机分为三组，A 组 73 例，皮下注射贝那鲁肽 0.1mg；B 组 73 例，皮下注射贝那鲁肽 0.2mg；C 组 71 例，皮下注射安慰剂。三组均每日三次给 药，疗程为 12 周。 各组基线及治疗 12 周后糖化血红蛋白（HbA1c）如下表所示：

0.1mg 和 0.2mg 剂量组第 12 周 HbA1c（%）较治疗前分别降低 0.49±1.43% （P=0.0042）和 0.52±1.41%（P=0.0029），而安慰剂组较治疗前升高 0.10±1.43% （P=0.5496）。组间两两比较显示：0.1mg 和 0.2mg 剂量组与安慰剂组均有显著差 异（P=0.0248 和 P=0.0138）。 Ⅲ期临床： 本品进行了多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照Ⅲ期临床研究，共入组 459 例 2 型糖尿病患者，评价了贝那鲁肽的临床疗效与安全性。 所有患者被随机分为两组，试验组 346 例，皮下注射贝那鲁肽 0.2mg；安慰 剂组 113 例，皮下注射安慰剂。两组均每日三次给药，疗程为 12 周。 疗效评价结果表明：经过 12 周治疗，安慰剂组和 0.2mg 贝那鲁肽组 HbA1c 相对基线分别降低 0.13±0.081％和 0.38±0.044％，两组的 HbA1c 差值Δ =0.26%，组间比较差值具有统计学意义（P=0.0029）。治疗后两组 HbA1c 水平 下降到 7%以下的受试者达标率分别为 11.8%和 21.4%（P=0.0499）。亚组分析 显示基线 HbA1c≥7.5%、基础病程≤5 年以及基线 BMI＞30kg/m2的贝那鲁肽组 受试者的 HbA1c 降低值大于总体样本。

吸收：健康受试者皮下注射 0.2mg 本品后，血浆药物浓度水平在 19 分钟达峰， 峰浓度为 642 ng/L，血药浓度-时间曲线下面积（AUC0-inf）为 19687 ng. L -1.min。 分布：0.2mg 本品注射健康受试者试验观察到的表观分布容积（Vd/F）为 379L。代谢和消除：本品半衰期为 11 分钟左右，可有效控制餐后 2 小时内血糖。药 物在体内快速消除，无蓄积（图一）。灵长类动物药物组织分布实验表明：本品不 易透过血脑屏障，除血浆外，在排泄系统分布较高，体内降解快且完全，主要从 尿液排泄。

本品装于笔式注射器用中性硼硅玻璃套筒中，两端分别为溴化丁基 橡胶活塞及溴化丁基橡胶垫片。每支含 2.1ml 溶液，可以进行 21 次 0.2mg 注射。 包装规格：每盒 1 支。

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