贝那鲁肽注射液

活性成份：贝那鲁肽（重组人胰高血糖素类多肽-1(7-36))

氨基酸序列His-Ala-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu一Phe一IIe一Ala一Trp一Leu一Val-Lys-Gly-Arg

分子式：C149H225N39O46

分子量：3298.7

辅料：甘露醇、丙二醇、苯酚（2.00-2.40mg/ml）、醋酸、醋酸钠、注射用水

无色澄明液体。

本品用于成人2型糖尿病患者控制血糖； 适用于单用二甲双胍血糖控制不佳的患者。

2.1ml：4.2mg(42000U)

本品的起始剂量为每次0.1mg(50ul)每日三次，餐前5分钟皮下注射，注射部位可选腹部、大腿或者上臂。治疗2周后，剂量应增至每次0.2mg(100ul)，每日三次。

尚无本品静脉或肌肉注射的安全性和有效性资料。

本品与贝那鲁肽注射系统配套使用。

本品II期及III期临床试验中，受试者在原用二甲双胍用法用量维持不变基础上合用谊生泰0.1mg和0.2mg治疗12周，常见的不良反应为轻到中度恶心，症状的发生频率和严重程度会随治疗时间的延长而降低。

使用本品发生低血糖的几率较低，与安慰剂类似。

临床试验过程中未发现本品对血压及心率的影响。

本品其他不良反应还包括头晕、乏力、呕吐等。

由于本品的体内起效和降解速度均较快，上述不良反应的发生多在给药后30分钟内出现，约1~2小时内缓解。

本品临床试验中观察到的主要不良反应见下表：

http://x1.webres.medlive.cn/drugref/ChemPreparationDetail/201705311728260625.png

贝那鲁肽临床研究中报告的不良反应发生频率×：治疗组发生率显著高于对照组；△：治疗组与对照组无显著差异

1.II期临床试验

在II期临床试验中，有146例2型糖尿病患者接受本品治疗，分别有73例患者皮下注射本品0.1mg或0.2mg，每日三次。有71例患者接受每日三次的安慰剂治疗，所有患者二甲双胍的用法用量不变，疗程均为12周。

以下为使用本品0.2mg，每日三次，发生的非常常见（≥10%）的不良事件（括号内前一项为本品不良事件发生率，后一项为安慰剂不良事件发生率）。

胃肠系统疾病：恶心（54.79％，18.31％），呕吐（13.70％，4.23％）

神经系统疾病：头晕（12.33％，2.82％）

代谢及营养类疾病：食欲下降（10.96％，8.45％）、高脂血症（10.96％，12.68％）

以下为使用本品0.2mg，每日三次，发生的常见（≥1%且＜10%）的不良事件。

胃肠系统疾病：腹泻（8.22%，8.45%），便秘（2.74%，0%），腹胀（1.37%，0%）

代谢及营养类疾病：低血糖（8.22%，4.23%）

肝胆系统疾病：肝功能异常（4.11%，2.82%）

全身性疾病及给药部位反应：乏力（2.74％，0％)

心脏器官疾病：心悸（1.37%，0%）

免疫系统疾病：过敏（1.37%，0%）

2.III期临床：

在III期临床试验中，有346例2型糖尿病患者接受本品治疗，患者皮下注射本品0.2mg，每日三次。有113例患者接受每日三次的安慰剂治疗，所有患者二甲双胍的用法用量不变，疗程均为12周。

以下为使用本品0.2mg，每日三次，发生的非常常见（≥10%）的不良事件（括号内前一项为本品不良事件发生率，后一项为安慰剂不良事件发生率）。

胃肠系统疾病：恶心（35.5%，10.6%）

神经系统疾病：头晕（14.5%，7.1%）

全身性疾病及给药部位反应：乏力（10.4％，2.7％)

以下为使用本品0.2mg，每日三次，发生的常见（≥1%且＜10%）的不良事件。

胃肠系统疾病：呕吐（8.7%，1.8%），腹泻（4.3%，5.3%）

代谢及营养类疾病：高脂血症（7.5％，5.3％）、低血糖（5.8％，7.1％）、食欲下降（5.5％，3.5％）、胆固醇升高（4.9％，4.4％）、血脂异常（3.2％，3.5％）、厌食（3.2％，0％）

神经系统疾病：头痛（4.3％，0.9％）

感染及侵染类疾病：上呼吸道感染（2.9％，1.8％）、泌尿系感染（2.6％，1.8％)

全身性疾病及给药部位反应：头痛（2.0％，0.9％)

各类检查：甘油三脂升高（6.6％，11.5％）、尿酸升高（4.0％，1,8％）、低密度脂蛋白升高（3.5％，4.4％）、转氨酶升高（2.6％，5.3％)

3.国外同类产品的不良反应情况

据文献报道，国外同类产品大样本临床研究中主要的不良反应为恶心、腹泻、呕吐、低血糖、厌食等。此外，还有少数急性胰腺炎及甲状腺相关的不良事件报道，在本品临床研究中虽未观察到，但使用过程中均需加以注意。

对本品所含任何成份过敏者禁用。

1．本品不得用于1型糖尿病患者或用于治疗糖尿病酮症酸中毒。

2，本品不得用于有甲状腺髓癌（MTC）既往史或家族史患者以及2型多发性内分泌肿瘤综合征患者（MEN2)。

3．暂无本品在充血性心力衰竭患者中的治疗经验。

4．在炎症性肠病和糖尿病性胃轻瘫患者中的治疗经验有限，因此不推荐本品用于这些患者。

5．本品治疗过程中会伴随有一过性的胃肠道不良反应，包括恶心、呕吐和腹泻。

6．已经发现使用其他GLP-1类似物与发生胰腺炎风险相关。

7．已经发现其他GLP-1类似物的临床试验报告了包括血降钙素升高、甲状腺肿和甲状腺肿瘤在内的甲状腺不良事件，尤其是在之前患有甲状腺疾病的患者中。

8．尚未研究本品对驾驶和机械操作能力的影响。应告知患者在驾驶和操作机械时预防低血糖发生。

9．本品为无色澄明液体，当溶液颜色明显改变或有颗粒、浑浊时不得使用。

尚未确定本品在妊娠和哺乳期妇女中的安全性和有效性。

尚未确定本品在儿童患者中的安全性和有效性。

3期临床研究中对40名65~75岁的患者进行了研究，这些患者与年轻患者间没有观察到安全性或有效性的差异。

尚未进行75岁以上患者中的临床研究。

未系统研究本品与其他药物的相互作用。

过量使用可能会增加恶心、呕吐等不良反应的发生率。如果发生药物过量，应当根据患者的临床体征和症状采取适当的支持治疗。

2期临床：

本品进行了多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照n期临床研究，共入组217例2型糖尿病患者，评价了贝那鲁肽的临床疗效与安全性，所有患者被随机分为三组，A组73例，皮下注射贝那鲁肤0.1mg;B组73例，皮下注射贝那鲁肤0.2mg;c组71例，皮下注射安慰剂。三组均每日三次给药，疗程为12周。

3期临床：

本品进行了多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照m期临床研究，共入组459例2型糖尿病患者，评价了贝那鲁肤的临床疗效与安全性。所有患者被随机分为两组，试验组346例，皮下注射贝那鲁肽0.2mg：安慰剂组113例，皮下注射安慰剂。两组均每日三次给药，疗程为12周。

各组基线及治疗12周后糖化血红蛋白（HbAlc）如下表所示：

http://x1.webres.medlive.cn/drugref/ChemPreparationDetail/201706011039140751.png

0.1mg和0.2mg剂量组第12周HbAlc（%）较治疗前分别降低0.49±1.43%（P=0.0042）和0.52±1.41（P=0.0029），而安慰剂组较治疗前升高0.10±1.43%（P=0.5496）。组间两两比较显示：0.1mg和0.2mg剂量组与安慰剂组均有显著差异（P=0.0248和P=0.0138）。

III期临床：

本品进行了多中心、随机、和双盲、安慰剂平行对照III期临床研究，共入组459例2型糖尿病患者，评价了贝那鲁肤的临床疗效与安全性。

所有患者被随机分为两组，试验组346例，皮下注射贝那鲁肽0.2mg：安慰剂组113例，皮下注射安慰剂。两组均每日三次给药，疗程为12周。

疗效评价结果表明：经过12周治疗，安慰剂组和0.2mg贝那鲁肽组HbAlc相对基线分别降低0.13±0.081%和0.38±0.044%，两组的HbAlc差值△=0.26%，组间比较差值具有统计学意义（P=0.0029）。治疗后两组HbAlc水平下降到7%以下的受试者达标率分别为11.8%和21.4%（P=0.0499）。亚组分析显示基线HbAlc≥7.5%，基础病程≤5年以及基线BMI≥30kg/m2的贝那鲁肽组受试者的HbAlc降低值大于总体样本。

药理作用

重组人胰高血糖素类多肽-1(7-36)，即rhGLP-1(7-36），通过基因工程技术获得，其活性成份的氨基酸序列与人体内GLP-1相同。GLP-1具有以下生理作用：对葡萄糖浓度依赖的促胰岛素分泌作用，促进胰岛素体内合成作用，促进β细胞的分化生成，抑制胰高血糖素的释放作用，抑制胃排空和摄食冲动作用，具有提高对胰岛素受体敏感性的作用。

毒理研究

重复给药毒性

50大鼠每天皮下注射一次rhGLP-1(7-36）82.5、165、33μg/kg，连续给药180夫，未见明显毒性。

Beagle犬皮下注射rhGLP-1(7-36）50、100、2000林g/ICg，每周给药6次，连续给药36周。给药期间高剂量组可见注射局部皮下组织硬结。血清生化检查可见Glu降低。给药各剂量组血清白蛋白轻度降低，这与血液中葡萄糖长期低下而出现蛋白分解加快或吸收障碍有关。停药4周上述毒性反应可恢复正常。该试验的NOAEL为50μg/kg。

遗传毒性

rhGLP-1(7-36）Ames试验、哺乳动物细胞染色体畸变试验和微核试验结果均为阴性。

生殖毒性

早期生育力与胚胎发育毒性试验：SD大鼠连续皮下注射给予rhGLP-1(7-36）65-26μg/kg，各剂量组的F0代大鼠的精神、行为、活动、被毛和粪便等一般状态未见明显异常，体重和摄食量未见明显变化，未见对生育力和早期胚胎发育的毒性影响。

胚胎胎仔发育毒性试验：妊娠SD大鼠皮下注射给予rhGLP-1(7-36）65-260μg/kg连续10天，未见胚胎毒性和致畸性。

围产期毒性试验：SD大鼠从妊娠第15天至哺乳期连续皮下注射给予rhGLP-1(7-36）65-260μg/kg，对大鼠胚胎及幼仔出生后生长发育、神经行为以及生殖能力未见明显影响。

吸收：健康受试者皮下注射0.2mg本品后，血浆药物浓度水平在19分钟达峰，峰浓度为642ng/L，血药浓度一时间曲线下面积（AUC0-inf）为19687ng•L^-1.min。

分布：0.2mg本品注射健康受试者试验观察到的表观分布容积（Vd/F）为379L。

代谢和消除：本品半衰期为11分钟左右，可有效控制餐后2小时内血糖。药物在体内消除，无蓄积（图一）。灵长类动物药物组织分布实验表明：本品不易透过血脑屏障，除血浆外，在排泄系统分布较高，体内降解快且完全，主要从尿液排泄。

于2~8℃避光、密闭贮藏和运输。

本品装于笔式注射器用中性硼硅玻璃套筒中，两端分别为溴化丁基橡胶活塞及澳化丁基橡胶垫片。每支含2.1ml溶液，可以进行21次0.2mg注射。

包装规格；每盒1支。

24个月

YBS00272016

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