在临床工作中，你是否遇到过这样的患者：
乍一看，这个患者似乎只是血压偏高，但「肥胖」的「根」，与空腹血糖、甘油三酯偏高、活动耐力降低，加之糖尿病的家族史，这一问题不容小觑。值得注意的是，生活中类似的肥胖问题屡见不鲜。研究发现[1-4]，中国人群肥胖特点呈现出整体 BMI 偏低，但中心性肥胖较多，内脏脂肪占比高，是造成各类慢性病的主要危险因素之一。
肥胖是多重因素导致的，例如遗传、饮食习惯、体力活动、睡眠习惯、药物治疗、表观遗传和环境等[5]。因而肥胖症的治疗并不能单纯凭一种方法就解决所有问题，饮食和运动干预通过能量负平衡的方式是减重的重要手段，针对病态肥胖患者，单纯生活方式干预难以达到预期效果，需联合药物和/或手术治疗[1]。《中国肥胖预防和控制蓝皮书》中提到经过 3 个月的生活方式干预，仍未能减轻体重 5% 的肥胖患者，建议在生活方式干预的情况下辅助使用药物治疗[1]。
胰高血糖素样肽-1 受体激动剂（GLP-1RA）除了可以降低血糖外，同时兼具减轻体质量、降低血压、改善血脂谱等作用[6]。今年 7 月，贝那鲁肽注射液获批用于成年人的体重管理[7]，是国内第一款治疗肥胖症的原研药。
值得注意的是，贝那鲁肽是通过基因工程技术获得的一种 GLP-1 类药物，其活性成份的氨基酸序列与人体内 GLP-1 相同，是全球目前唯一一个完全人源 GLP-1 生物制剂。
Orskov 等人的研究[8]发现，三餐后人体肠道自然分泌的 GLP-1 具有显著的节律性，即空腹状态处于较低水平，进食后在食物刺激下快速大量分泌。因此在一天内，GLP-1 在血液中的波动呈现三个餐后「高峰」，随后出现「波谷」的脉冲模式。另有Lean 和 Malkova 的研究表明[9]，肥胖患者的餐后 GLP-1 分泌缺失或不足。因此，贝那鲁肽随餐给药的方式，模拟天然 GLP-1 分泌模式，更加符合正常人的生理节律[8]。
由于全人源氨基酸序列结构，以及模拟正常人 GLP-1 餐时分泌节律的给药方式，贝那鲁肽体现了良好的疗效和安全性特点。
多项研究证实，贝那鲁肽对减重治疗具有多重价值
贝那鲁肽作为一种全人源的 GLP-1，目前临床研究证实其在减重治疗方面效果较好，以下将通过临床试验结果，呈现贝那鲁肽减重方面的四大特点：
疗程短、减重快
贝那鲁肽的 III 期临床研究[10]纳入了 434 例 BMI ≥ 28.0 kg/m2 或 BMI ≥ 24.0 kg/m2 并伴有至少一种合并症的超重、肥胖患者，治疗组接受 0.2 mg tid 贝那鲁肽治疗，对照组接受安慰剂 0.2 mg tid 治疗，双盲治疗期 16 周，相对于基线体重平均降低 6.45% （5.62 kg）。
鼓楼医院毕艳等人的研究[11]（图 1- A）、大同医院王桂英等人的研究[12]（图 1-B）、燕山医院张艳丽等人的真实世界研究[13]（图 1-C），分析了贝那鲁肽在减轻超重/肥胖受试者体重方面的疗效，结果发现贝那鲁肽减重方面具有疗程短、减重快的特点：用药 3 个月，可降低体重 7～13 %。
图 1 贝那鲁肽治疗对超重/肥胖患者减轻体重具有疗程短、减重快的特点[11-13]
反弹少
贝那鲁肽的 III 期临床研究显示[10]，停药观察期 12 周后，体重平均仅复胖 0.78% 。
大同市第五医院王银兵[14]等人，分析了 107 例 2 型糖尿病患者接受贝那鲁肽治疗 12 周的治疗效果，发现贝那鲁肽可有效降低患者的体重和血糖，且在停药后 6 个月的观察期中，89 名患者体重没有上升，食欲仍然较低。
减腰围
贝那鲁肽的 III 期临床实验同时显示[10]，治疗 16 周后，与基线相比腰围平均减少 4.91 cm，且停药 12 周后，腰围减少持续改善，与基线相比腰围平均减少减少 5.88 cm。
图 2 贝那鲁肽治疗 16 周时和停药 12 周后（28 周）腰围相对于基线下降值[10]
鼓楼医院[11]（图 3-A)、大同医院[12]（图 3-B）以及燕山医院[13]（图 3-C）的相关研究发现，使用贝那鲁肽治疗 3 个月后，超重/肥胖的 2 型糖尿病患者或非糖尿病患者腰围减少 6～11 cm。
图 3 贝那鲁肽具有减腰围的疗效[11-13]
减少内脏脂肪和脂肪炎症
大同医院王银兵[14]等人的研究发现，2 型糖尿病患者接受贝那鲁肽治疗 12 周后，与基线相比，内脏脂肪面积下降 23.4%（150.4 土 36.2 cm2 vs 115.2 土 36.8 cm2，p < 0.001)。
大同医院王桂英等人一项单中心、前瞻性、非盲的真实世界研究[12]，分析了 36 名肥胖合并 2 型糖尿病的患者在接受贝那鲁肽治疗三个月后血浆中与肥胖相关的炎症、细胞因子和生物标志物，发现与基线水平相比，治疗后 丝氨酸蛋白酶抑制剂 E1（Serpin E1）、TNF-α 和 C 反应蛋白（CRP）显著降低（p < 0.05）。
除以上减肥特点之外，大同医院王银兵等人的研究[14]同时发现，接受贝那鲁肽治疗 12 周时，患者血脂指标和血压与基线时相比，都有明显下降。
图 4 使用贝那鲁 12 周，显著降低血脂和血压[14]
贝那鲁肽通过多重作用机制达到减重的效果
Erika 等人的研究发现[15]，GLP-1 可通过 GLP-1 R-迷走神经-脑干孤束核（NTS）通路直接调节脑干中的迷走神经来控制突触前神经递质的释放，从而产生饱腹感，进一步抑制食欲。
左亚军等人[16]通过动物实验发现，贝那鲁肽可以剂量依赖性地降低小鼠体内葡萄糖水平，并改善葡萄糖耐量试验中的胰岛素分泌，抑制食物的摄入和胃排空。
胡芳等人[17]通过小鼠实验发现，贝那鲁肽治疗后小鼠全身脂肪、棕色脂肪、皮下脂肪和内脏脂肪重量均显著降低，且各类脂肪组织中的神经酰胺含量均低于对照组，可能通过抑制神经酰胺的合成以促进脂肪组织棕色化和产热。而且，贝那鲁肽显著减少了肥胖小鼠的脂肪细胞体积，而脂肪数量几乎保持不变，可显著减少体内脂肪重量。
研究也同时发现[17]，在贝那鲁肽治疗组小鼠中，参与脂肪生成的主要基因（包括 Acly、Accα1、Fasn 等）表达减少，对脂肪分解代谢至关重要的基因（Lipe 和 Pnpla2）被上调。
综上所述，贝那鲁肽的减重疗效是多重机制共同作用的结果，下图总结了贝那鲁肽的多重作用机制：
图 5 贝那鲁肽减重效果的多重作用机制[13-15]
贝那鲁肽是目前唯一全人源的 GLP-1，适合中国超重肥胖人群
我国成年人超重或肥胖诊断标准临界值与国际标准有所不同[18]，贝那鲁肽是按照中国人群超重/肥胖标准获批的 GLP-1 类减重药物，配合饮食控制和运动，可用于成年人的体重管理，适用于：BMI ≥ 28 kg/m2 者，或 BMI ≥ 24 kg/m2 伴随至少一种体重相关合并症（例如 高血糖、高血压、血脂异常、脂肪肝、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征等）[10]。
GLP-1 类药物最常见的副作用是剂量依赖性的轻到中度的恶心、呕吐和腹泻，这些副作用通常随着时间推移而减弱[19]。除了胃肠道的副作用外，关于 GLP-1 类药物的使用与急性胰腺炎、胰腺癌之间相关性的争论仍在继续[7]。
目前的研究中，尚未发现贝那鲁肽具有遗传或生殖毒性、胆石症、胰腺炎等疾病风险，同时未见抑郁和自杀倾向风险。
值得注意的是，常用的 GLP-1RA 如利拉鲁肽、司美格鲁肽等，与天然的 GLP-1 相比，氨基酸序列均有所改变[19]，而贝那鲁肽是目前全球唯一一个全人源的 GLP-1。
小结
1、中国人群肥胖特点呈现出整体 BMI 偏低，但中心性肥胖较多，内脏脂肪占比高。
2、贝那鲁肽在减重方面有疗程短、减重快，反弹少，减腰围，减少内脏脂肪和脂肪炎症，降血压和血脂与安全性好的特点。
3、贝那鲁肽通过外周与中枢协同作用，抑制胃肠蠕动、减少胃排空，降低脂肪组织重量、促进产热，改变脂质代谢相关基因的表达等多重机制达到减重的效果。
4、贝那鲁肽作为目前全球唯一一个全人源 GLP-1，其在减轻与控制体重、改善代谢等方面给超重、肥胖患者提供了一个新的方案。但是，在使用药物治疗的同时，生活方式的干预应当始终贯穿减重过程的始终。
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参考文献
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