【产麻新谭】常规应用氨甲环酸预防剖宫产产后出血有意义吗？

复旦大学附属妇产科医院

产后出血是分娩后产妇死亡和严重并发症的主要原因之一，占全世界孕产妇死亡的27.1%。在美国，产科出血是妊娠相关死亡的第二大常见原因，仅次于心血管疾病。氨甲环酸作为一种抗纤维蛋白溶解剂，通过阻断纤溶酶原分子上的赖氨酸结合位点抑制凝血块降解进而减少出血。一些研究表明它可以降低产后出血相关死亡率，特别是在分娩后短时间内给药。近年多项产科指南建议，一旦诊断产后出血，应尽早使用氨甲环酸。N Engl J Med杂志在2018[1]年和2021[2]年分别发表了两项大型多中心临床试验，探讨了使用氨甲环酸在预防阴道分娩和剖宫产后出血中的作用，结果显示，在阴道分娩的患者中，预防性使用氨甲环酸未降低产后出血发生率。在剖宫产患者中，使用氨甲环酸使估计失血量平均减少约100 mL。但对其他临床结局，如输血、需要再次手术或介入治疗来控制出血均无影响。今年4月N Engl J Med再次发表一项多中心、双盲、随机、对照试验[3]，评估择期或紧急剖宫产的产妇，在脐带结扎后立即给予氨甲环酸能否降低产妇死亡或输血的风险。该研究对于指导临床实践还是非常有意义。

方法

监督管理

纳入尤妮斯·肯尼迪·施莱佛国家儿童健康与人类发育研究所（NICHD）母胎医学单位网的31家医院，设计并进行了这项多中心、双盲、随机、对照试验。研究方案获得每家医院的机构审查委员会批准及所有受试者的书面知情同意。NICHD任命的独立数据和安全监测委员会监督了试验。美国FDA批准了研究性新药申请，用于在该试验中预防性使用氨甲环酸。

筛选和招募

所有计划分娩的产妇均符合筛选条件。计划行择期剖宫产的患者在门诊进行筛查。入院后，符合标准的患者由经过培训的研究人员签署知情同意书。计划行阴道分娩的患者签署了知情同意书，同意除非接受剖宫产，否则不参与研究。

纳入所有择期或非计划剖宫产的单胎或双胎产妇。排除标准包括：产妇年龄<18岁，本次入院期间在随机分组前输入血制品，或随机分组后计划输入血制品，有氨甲环酸禁忌证（如对氨甲环酸过敏，癫痫发作史、肾脏疾病史、血栓栓塞性疾病或与血栓形成风险高相关的疾病或治疗），患者决定不使用血液制品，或者存在术前预防性使用抗纤维蛋白溶解药（如开放标签的氨甲环酸）或除催产素以外的子宫收缩药。

随机化和治疗策略

将入选产妇按1∶1随机分组，两组分别在脐带结扎后立即在10min内静脉滴注50 mL以生理盐水稀释的氨甲环酸1 g，或滴注外观相同的安慰剂（50 mL生理盐水）。随机化顺序由独立的数据协调中心编制，并遵循简单随机化方法，根据临床研究中心进行分层。氨甲环酸和安慰剂由研究药房制备，产妇、研究者或临床工作人员均对分组不知情。

将择期剖宫产的比例限定在最高50%，但这一分类未用于分层。临床治疗的所有其他方面由主管医生自行决定。如果由于术中出血过多而使用了开放标签的氨甲环酸，则建议在试验药物输入后至少推迟30min使用氨甲环酸。在分娩后24h内，总给药剂量不允许超过2剂（1剂试验药物+1剂开放标签的氨甲环酸）。

结局指标

主要结局指标是出院前或产后7日内产妇死亡或输血构成的复合结局，以先发生者为准。输血的定义为输入浓缩红细胞或全血，或者回收式自体输血。

次要结局指标主要是术中预计失血量超过1 L的发生率，数据通过麻醉记录和手术记录获得。此外还包括：产后7日内出血和相关并发症的综合治疗和干预，如控制出血和相关并发症的手术或介入治疗（如剖腹探查术、血肿清除术、子宫切除术、子宫填塞术、宫腔球囊填塞术或介入治疗）、使用除催产素以外的子宫收缩剂、使用开放标签的氨甲环酸或任何其他抗纤维蛋白溶解剂或输入任何血液制品；产后6周内发生感染性并发症（子宫内膜炎、手术部位感染或盆腔脓肿）；术前血红蛋白水平（最近一次采集于分娩前≤4周）与术后最低值（分娩后≤48h）相比的变化；以及产妇血栓栓塞事件（包括静脉、动脉或缺血性卒中或心肌梗死）。本试验还评估了不良事件。

病史信息提取由不知晓试验分组的经过培训的研究人员进行，包括人口统计学信息、病史和结局数据。在产后1~2周对产妇进行随访，并在产后6周时再次随访。询问产妇出院后的住院情况、急诊就诊情况和不良事件（包括血栓性事件）发生情况。

统计分析

根据母胎医学单位网络剖宫产登记系统和评估产科护理质量措施的观察性队列研究（APEX）的数据，预计安慰剂组发生主要结局事件的风险为2.5%。计算出以氨甲环酸组的主要结局风险降低33%（即1.68%），双侧I类错误5%，需要入组11,000名受试者（每组5500名）将为试验提供85%的统计效力。利用Lan-DeMets概化的O'brien-fleming界值进行了两次期中分析，并由数据和安全监察委员会进行了审核。在对主要结局的最终分析中，双尾P值小于0.047被认为存在统计学差异。

根据意向性治疗原则进行分析，意向性治疗人群包括被随机分组的所有参与者，但首次妊娠时已被纳入的参与者被排除。采用卡方检验、Fisher精确检验、Wilcoxon秩和检验、对数二项回归模型、广义线性模型进行统计分析，对缺失的数据进行了敏感性分析。

结果

试验参与者

从2018年3月至2021年7月，共计84,062例患者接受了筛选，其中44,574例不符合入选条件，28,488例拒绝参与。最终11,000例患者接受了随机分组：5529例参与者被分配至氨甲环酸组，5471例被分配至安慰剂组。5名患者在研究期间两次妊娠，仅首次妊娠被纳入分析，因此氨甲环酸组有5525例参与者，安慰剂组有5470例。

与安慰剂组相比，氨甲环酸组术前血红蛋白水平<8 g/dL的孕妇比例较少（0.5% vs 0.2%，P=0.007），其他的基线特征包括年龄、分娩时BMI、初产、双胎、分娩时孕周、择期剖宫产比例等方面两组无明显差异（表1）。

氨甲环酸组和安慰剂组分别有2768例（50.1%）和2693例（49.2%）计划剖宫产。91.8%的参与者在脐带结扎后3min内接受了氨甲环酸或安慰剂给药。

结局

氨甲环酸组3.6%的参与者和安慰剂组4.3%的参与者发生了主要结局事件（经校正的相对危险度为0.89；95%CI，0.74~1.07；P=0.19）（表2）。未观察到各试验中心有实质性差异。排除接受开放标签氨甲环酸治疗的参与者（氨甲环酸组108例和安慰剂组109例）后，经校正的相对危险度（RR）为0.84（95% CI，0.68~1.03）。

两组预计失血量＞1 L的发生率（8.0% vs 7.3%，RR=0.91，95%CI 0.79~1.05）相似。与安慰剂组相比，氨甲环酸组产后7天内因出血和相关并发症而接受了治疗和干预（18.0% vs 16.1%，RR=0.90，95%CI 0.82~0.97）、血红蛋白水平变化（－1.9 vs －1.8 g/dL，平均差[MD]=－0.1 g/dL，95%CI －0.2~－0.1）较低，产后6周内出现感染性并发症（2.5% vs 3.2%，RR=1.28，95%CI 1.02~1.61）轻微升高（表2）。

在考虑缺失数据（估计失血量和血红蛋白水平变化）的敏感性分析中，结果与主要分析结果相似。

安全性结局，包括血栓栓塞事件或新发癫痫活动的发生率无实质性组间差异（表3）。

结论

与安慰剂相比，剖宫产期间预防性使用氨甲环酸未能显著降低产妇死亡或输血风险。

点评

这项多中心、双盲、随机对照试验发现，接受择期或非计划剖宫产的产妇在脐带结扎后立即预防性使用氨甲环酸，未能显著降低产妇死亡或输血的复合结局风险，没有发现术中估计失血量超过1 L的发生率存在组间差异。

关键的次要结局方面，产后7日内出血和相关并发症的综合治疗和干预的情况在氨甲环酸组和安慰剂组分别为16.1%和18.0%。尽管研究结果表明预防性使用氨甲环酸可能降低出血和相关并发症的干预风险，但氨甲环酸组宫缩剂使用比安慰剂组少，导致组间差异明显。在接受手术或介入治疗方面，两组无显著差异。此外，任何获益都没有转化为更少的输血。

血栓栓塞事件（静脉或动脉）风险方面，氨甲环酸组未高于安慰剂组。在使用开放标签氨甲环酸的病例中，该研究仅允许在试验药物输入完成后24h内静脉给予1 g氨甲环酸。因此，任何参与者均未在24h内接受超过2 g的氨甲环酸治疗。更高剂量的安全性需要进一步研究。

该研究得出了与既往研究相反的结论。既往观察性研究和系统综述提示，在剖宫产术中预防性使用氨甲环酸可减少输血，其中许多试验是容易发生偏倚的小型单中心研究，没有任何试验具有足够的统计学功效来评估输血的使用。另外最近的一项大型、随机、安慰剂对照试验（TRAAP2）也表明在剖宫产时预防性给予氨甲环酸，未导致输血发生率出现显著差异[2]，但该试验的统计学功效不足以检测输血发生率的差异；TRAAP2另一个局限性是约70%的患者在临产开始前剖宫产，与临产后剖宫产相比，出血和输血风险相对较低。作者发现在使用子宫收缩剂方面无组间差异，但确实发现氨甲环酸组中计算出的失血量显著少于安慰剂组（平均差异，约100 mL）。不过这一差异的临床意义值得怀疑。

本试验比以往的随机试验规模更大，并且有足够的统计学功效评估对输血的影响。主要结局的发生率高于样本量估计时使用的发生率。随机分组限制为与非计划分娩相比，最多允许50%的择期剖宫产；这一方法旨在防止择期剖宫产比例过高，而这与较低的输血风险相关。本试验的实效性设计使临床医师能够根据当地方案管理产后出血（包括输血阈值），这提高了我们研究结果的有效性。

本试验的局限性。由于氨甲环酸是在脐带结扎后给药，因此早期给药，如切皮前给药的益处尚不清楚。氨甲环酸静脉给药后，浓度在3min后很快达到平均10 μg/mL的阈值，并且在分娩后至少1h维持在这一水平以上。氨甲环酸给药延迟的情况很少，2%的参与者在脐带结扎后3min内给予氨甲环酸或安慰剂。该试验排除了血栓栓塞高风险患者，例如有血栓栓塞事件史以及先天性或获得性易栓症。氨甲环酸在该人群中的安全性在很大程度上仍然未知，需要进一步研究。仍需进一步试验证实氨甲环酸产后感染发生率较高这一出乎意料的发现。

总之，这项多中心大样本随机对照试验表明，在剖宫产期间预防性给予氨甲环酸未能降低孕产妇死亡或输血的风险。该结果为氨甲环酸预防剖宫产后出血的有效性和安全性提供了指南级别证据。

翻译：李雁楠

审校：黄绍强

参考文献：

[1] Sentilhes L, Winer N, Azria E, et al. Tranexamic acid for the prevention of blood loss after vaginal delivery. N Engl J Med 2018;379:731-742.

[2] Sentilhes L, Sénat MV, Le Lous M, et al. Tranexamic acid for the prevention of blood loss after cesarean delivery. N Engl J Med 2021;384:1623-1634.

[3] Pacheco LD, Clifton RG, Saade GR, et al. Tranexamic Acid to Prevent Obstetrical Hemorrhage after Cesarean Delivery. N Engl J Med, 2023;388: 1365-1375.

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