Nature：减肥前后身体发生哪些变化？

肥胖可引起心血管疾病、血脂异常、高血压、胰岛素抵抗、2型糖尿病（T2D）、非酒精性脂肪肝（NAFLD）和癌症等。一直以来，减肥的有效手段之一就是通过限制热量的饮食干预，通常还可改进机体的血糖控制。最新研究表明，低热量的饮食干预可以缓解T2D，并且可加强常规初级保健的功效。然而，减重除了降低脂肪含量外，还会对脂肪组织的功能产生影响。近日，Nature杂志发表一篇名为“Integrative phenotyping of glycemic responders upon clinical weight loss using multi-omics”的文章，通过多组学分析研究了减重对机体各方面产生的影响。

参与者的表型及特征

研究纳入375名超重、非糖尿病的参与者（平均年龄42岁，女性占66％）。首先对这些参与者进行了减肥干预，接下来仅对体重减轻>8％的受试者中进行为期6个月的体重维持干预。

通过参与者在低碳水化合物饮食（LCD）期间的血浆脂质成分变化和血糖改善情况，研究将受试者分为两组（有反应者或无反应者）。以往的研究表明脂质可以作为体重和血糖改善的替代指标，但其目的不是研究潜在的生理学和分子差异。而在此次研究中，对这两组进行了更全面的组学表征分析，利用了其他DiOGenes组学数据集的优势，包括转录组学、蛋白质组学和代谢组学概况分析，研究从脂质特征方面进行了更深入的研究。

DiOGenes临床干预和组学分析的流程图

先前对临床和生理参数的分析表明，在体重和胰岛素敏感性方面，这两组参与者在基线时具有可比性。饮食干预后，两组均实现了显着的体重减轻（初始体重> 8％）。然而，反应者组的体重减轻明显更高（平均体重减轻2％，体重减轻改善95％CI（0.97，2.34），双向t检验p = 2.58e-6）。同一组还显示出胰岛素敏感性的显着改善（HOMA-IR指数的平均值变化：-0.92，95％CI（-1.17，-0.66），p = 4.3e-11）。无反应者未表现出明显的胰岛素敏感性改善（95％CI时为-0.25，（-0.64，0.14），p = 0.21；图1D）。

脂质组学表征特点

脂质信号主要由甘油三酯（TAG）组成，这与总甘油三酯水平的结果一致，后者结果表明反应者的基线水平明显高于非反应者（p = 3.3e-6），并且在LCD响应期间显着下调，干预期间未显示任何明显变化。研究在男性和女性之间发现的效果一致，反应者在LCD期间和维持体重时基线水平更高，下调更强。

转录组学的表征特点

为了进一步研究脂肪组织在反应者和非反应者之间差异的作用，研究使用了LCD期间差异表达的350个基因的RNAseq数据，这些数据都与减重的临床结果相关。研究发现，两组在LCD期间有15个基因具有不同的进化表现。但是由于基因的数量较少且不足以进行途径分析，因此研究将FDR截止值放宽至10％，并使用了68个基因进行分析，最终在与PPAR和瘦素信号传导有关的途径中发现大量富集（FDR <5％）。该研究观察到15个基因（ACADL，ACSL1，AKR1C2，ANGPT1，APBB1IP，CYP46A1，ELOVL5，GRIN2B，KLB，LEP，ME1，MECR，PTPLB，SCD）驱动这些富集，并与ELOVL5和SCD共同参与所有脂肪酸通路。

基线BMI和Matsuda的箱线图，以及LCD期间的变化

内脏脂肪和组织特异性胰岛素抵抗指数的表征特点

为了进一步研究脂肪组织的作用和贡献，研究使用BMI、腰围、总甘油三酸酯和HDL作为脂肪组织功能障碍的替代标志物，计算了内脏脂肪指数（VAI）。尽管各组在中心肥胖方面（按体重和BMI进行评估）的基线特征具有可比性，但其内脏脂肪指数（VAI）明显不同，应答者的基线指数明显更高（p = 9.39e-5）。对VAI的纵向分析表明，反应者在LCD期间可显着减少内脏脂肪，并且能够维持这种减少。相反，无反应者在LCD和维持体重时内脏脂肪含量均未显示任何显着变化。

干预期间内脏脂肪、组织特异性IR指数，游离脂肪酸和酮体的演变

酮体的变化

代谢组学分析显示，在基线以及干预期间反应者和非反应者之间血浆酮体（包括AcAc和βHB）的水平存在显着差异，其在男性和女性中具有一致的作用。具体而言，反应者在LCD期间的基线水平明显较低，而酮体的增加较高，在LCD终止时产生的水平更高。在维持体重期间，两组均显示酮体减少，但在研究终止时两组均具有可比较的水平。

讨论

这项研究旨在通过多组学和生化途径建模的组合，深入了解区分这两组参与者的潜在机制和生理变化。结果表明，体重干预后不仅TAG的总水平增加，而且脂肪酸生物合成也发生改变。该研究表明，与正常胰岛素血症的肥胖受试者相比，高胰岛素血症的肥胖受试者会刺激DNL通路，并且血液中的TAG浓度较高，可能会加剧胰岛素抵抗。

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