Cell子刊：GDF15与瘦素协同作用，进一步加强减肥效果

撰文 | 王聪

编辑 | 王多鱼

排版 | 水成文

GDF15是TGF-β超家族成员，在食欲调节和代谢中发挥重要作用。越来越多的研究证据表明，GDF15-GFRAL通路在生理食欲调节和肥胖抵抗中发挥作用。过表达GDF15的转基因小鼠具有瘦表型，并抵抗高脂肪饮食（HFD）诱导的肥胖，GDF15基因敲除小鼠则更容易积累脂肪。此外，通过单克隆抗体抑制GDF15、敲低或敲除其受体基因GFRAL，都会导致小鼠肥胖。

还有研究发现，二甲双胍会诱导血液中GDF15水平升高，进而调节大脑特定区域，抑制对摄入高脂饮食的欲望，减少饥饿感，从而达到减肥的效果。

这些研究都提示我们，GDF15是一个有潜力的肥胖治疗靶点。

2023年7月11日，澳大利亚新南威尔士大学的研究人员在Cell 子刊 Cell Metabolism上发表了题为：GDF15 enhances body weight and adiposity reduction in obese mice by leveraging the leptin pathway的研究论文。

这项研究表明，GDF15通过瘦素通路增强对肥胖小鼠的体重和脂肪减少作用，后脑（hindbrain）中的瘦素信号通路增强了GDF15的代谢作用。

之前的研究表明，在肥胖小鼠中，GDF15在减少肥胖以及肥胖相关炎症和代谢并发症方面非常有效。

有趣的是，与瘦小鼠相比，GDF15在减少肥胖小鼠的体重方面更有效，这表明GDF15的作用可能通过与其他食欲调节因子的相互作用而进一步增强。

GDF15通过后脑极后区（AP）和孤束核（NTS）调节其厌食作用，其受体GFRAL正是在这里表达。GDF15的作用可能与其他在肥胖中升高的食欲调节因子相互作用，例如瘦素（leptin）。

瘦素是一种由脂肪组织分泌的激素，当动物体的体脂减少或饥饿时，血清中瘦素的含量会明显下降，从而激发觅食行为，同时降低自身能量消耗。而当体脂增加时，血清中瘦素含量会升高，进而抑制进食并且加速新陈代谢。

在这项最新研究中，研究团队确定了瘦素（leptin）是一种与GDF15协同作用的调节因子。在高脂饮食（HFD）诱导的肥胖小鼠中，GDF15和瘦素联合治疗，比单独GDF15或瘦素治疗能够更显著减轻体重和脂肪水平，这表明GDF15和瘦素之间存在增强作用。GDF15对瘦素缺乏小鼠和内源性瘦素作用被抑制小鼠的体重和肥胖的影响显著降低。

该研究还发现，GDF15和瘦素在高脂饮食（HFD）诱导的小鼠中诱导的后脑神经元激活，比单独使用GFD15或瘦素治疗都要显著。

该研究进一步证明了GDF15与瘦素之间的这种相互作用是由于两条通路之间的突触连接，表达GFRAL和表达瘦素受体的神经元之间存在广泛连接，孤束核（NTS）中瘦素受体的敲低可以减少GDF15介导的极后区（AP）神经元的激活。

综上所述，GDF15导致肥胖小鼠比瘦小鼠更显著的脂肪减少，至少部分原因是GDF15与瘦素通路的合作相互作用，这表明GDF15参与中枢系统瘦素通路以实现最大的脂肪减少。这在很大程度上是由GDF15-GFRAL和瘦素-瘦素受体通路之间广泛的后脑神经元互连介导的，从而导致协同神经元信号转导，最终导致降低食欲和减少肥胖。

值得一提的是，2023年6月28日，麦克马斯特大学的Gregory Steinberg教授团队（王冬冬为第一作者）在Nature发表了题为：GDF15 promotes weight loss by enhancing energy expenditure in muscle的研究论文【2】。该研究发现，GDF15能够降低对高脂饮食的欲望，并通过促进肌肉的能量消耗达到减肥的效果。该研究阐述了热量限制过程中GDF15促进减肥和能量消耗的关键机制。对GDF15的进一步研究还可能扩大抑制食欲的药物（例如GLP-1受体激动剂）的减肥效果。

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